Akūta limfoleikoze jeb limfoblastu leikoze (ALL) ir ļaundabīga asinsrades sistēmas slimība, kas veidojas kaulu smadzenēs. Akūtas limfoleikozes gadījumā pārāk lielā daudzumā tiek ražotas baltās asins šūnas vai, precīzāk, to priekšteči – blasti jeb patoloģiski un ļaundabīgi izmainīti limfoblasti.
Asins šūnu atjaunošanās un vairošanās parasti notiek līdzsvaroti – ejot bojā vecajām asins šūnām, un to vietā rodoties jaunajām, kas aizvieto bojāgājušās šūnas. Akūtas limfoleikozes gadījumā šis process ir traucēts – baltās asins šūnas (leikocīti) vairs nenobriest līdz funkcionējošām, gatavām šūnām, bet turpina nekontrolēti un patoloģiski vairoties, neļaujot attīstīties veselajām asins šūnām. Akūta limfoleikoze sākas pēkšņi un attīstās ļoti strauji – pat dažu nedēļu laikā, ātri izplatoties limfātiskajos audos un citos orgānos. Tāpēc to dēvē par ļaundabīgu sistēmisku (nevis vienas lokalizācijas) slimību.
Ar akūtu limfoleikozi slimo gan pieaugušie, gan bērni, taču vairāk tā ir izplatīta tieši bērnu vidū (tā ir izplatītākais vēzis par 15 gadiem jaunākiem bērniem un pusaudžiem). Akūta limfoleikoze ir arī visizplatītākā bērnu leikozes forma – tā veido 75–80% no visiem akūtu leikožu gadījumiem bērnu vidū. Savukārt pieaugušo vidū akūta limfoleikoze ir sastopama tikai aptuveni 20% no visiem leikožu gadījumiem. Diemžēl šīs slimības gadījumā pacienta izredzes, nesaņemot neatliekamu un atbilstošu ārstēšanu, var būt pavisam kritiskas, tomēr piecu gadu dzīvildze ir apmēram 70 % (bērniem izdzīvotības izredzes ir nesalīdzināmi labākas nekā pieaugušajiem).
Šūnu patoloģiskās izmaiņas var notikt jebkurā limfocītu attīstības posmā un skart gan B-limfocītu, gan T-limfocītu priekštečus (blastus), tāpēc izšķir divus akūtas limfoleikozes veidus:
- B-šūnu jeb B-akūta limfoleikoze;
- T-šūnu jeb T-akūta limfoleikoze.
B-šūnu akūta limfoleikoze ir sastopama biežāk nekā T-šūnu akūta limfoleikoze. Pieaugušajiem B-šūnu akūta limfoleikoze veido aptuveni 75% no visiem gadījumiem; savukārt T-šūnu akūta limfoleikoze – aptuveni 25%.
Katrā no šiem veidiem ir vairāki paveidi. Šos apakštipus nosaka pēc:
- limfocītu brieduma pakāpes (blasta attīstības stadijas, kurā notikušas šūnas ļaundabīgās izmaiņas);
- specifiskām gēnu vai hromosomu izmaiņām leikozes šūnās.
B-šūnu akūta limfoleikoze jeb B-akūta limfoleikoze sākas B-šūnās jeb B-limfocītos. Nobriedušu B-šūnu akūta limfoleikoze (saukta arī par Burkita leikēmiju) ir rets akūta limfoleikozes apakštips – būtībā ir tā pati Burkita limfoma (neHodžkina limfomas paveids), kas tiek ārstēts citādi nekā B-akūta limfoleikoze. Dažkārt B-šūnu limfoblasti vairāk attīstās limfmezglos nekā kaulu smadzenēs. Šādos gadījumos to sauc par B-šūnu limfoblastisko limfomu – B-LL jeb B-LBL.
B-šūnu akūtai limfoleikozei var būt daudzas ģenētiskās anomālijas (gēnu vai hromosomu izmaiņas) un līdz ar to vairāki apakštipi:
Šo pacientu leikozes šūnām ir Filadelfijas hromosoma, kas radusies translokācijas jeb apmaiņas rezultātā starp 9. un 22. hromosomu fragmentiem, 9. hromosomas fragmentam atdaloties un pievienojoties 22. hromosomai, un 22. hromosomas fragmentam atdaloties un pievienojoties 9. hromosomai. Šī no jauna izveidojusies jeb izmainītā 22. hromosoma ir pazīstama kā Filadelfijas hromosoma. Šī hromosomu izmaiņa rada saplūšanas gēnu, ko sauc par BCR::ABL1. Šis gēns ražo proteīnu, ko sauc par tirozīna kināzi un kas izraisa leikozes šūnu augšanu un nekontrolētu dalīšanos.
T-šūnu akūta limfoleikoze sākas T-šūnās jeb T-limfocītos. T-akūta limfoleikoze var veicināt aizkrūtes dziedzera (tīmusa) palielināšanos, kas savukārt var izsaukt elpošanas traucējumus. Dažkārt T-šūnu limfoblasti veidojas tīmusā, nevis kaulu smadzenēs. Šādos gadījumos to sauc pat T-šūnu limfoblastisko limfomu – T-LL jeb T-LBL.
T-šūnu akūta limfoleikoze ir Filadelfijas hromosomas negatīva (Ph-) akūta limfoleikoze, un tai bieži novēro recidīvus – slimības simptomu atgriešanos. Recidīvu gadījumā šūnas var no jauna parādīties gan kaulu smadzenēs, gan arī ārpus tām – piemēram, centrālajā nervu sistēmā vai sēkliniekos.
Akūtas limfoleikozes gadījumā sākotnēji vairāk ir nespecifiski simptomi, piemēram, drudzis, svara un apetītes zudums un svīšana naktī. Iespējamas arī sāpes kaulos vai locītavās, arī vēderā, pilnuma sajūta zem ribām, neizskaidrojams svara un/vai apetītes zudums. Var parādīties sēkšana, klepus vai sāpīga elpošana.
Tipisks simptoms ir sarkano un balto asins ķermenīšu, un trombocītu skaita sarukuma radītās pazīmes. Liesas, limfmezglu un/vai aknu palielinājuma pazīmes konstatē aptuveni 20% pacientu.
Vairumā akūtas limfoleikozes gadījumu, leikozes šūnām izplatoties kaulu smadzenēs, asinīs samazinās ne tikai leikocītu, bet arī eritrocītu un trombocītu skaits. Eritrocītu daudzuma kritumu uzrāda samazinātais hemoglobīna līmenis – 80 % pacientu tas ir mazāks par 10 g/dL (norma sievietēm ir 11.9–15.7g/dL, vīriešiem–13.4–17.6g/dL). Sevišķi būtiska ir leikocītu paveida – neitrofīlu – absolūtā skaita samazināšanās. To sauc par neitropēniju un tai izdala vairākas smaguma pakāpes:
Neitropēnija ievērojami palielina infekciju risku.
Leikocītu skaits akūtas limfoleikozes gadījumā var būt ne tikai samazināts, bet arī palielināts (tas notiek uz izmainīto jeb patoloģisko leikocītu rēķina). Izteikti paaugstinātu leikocītu skaitu jeb hiperleikocitozi (> 100 000/mm3 asiņu jeb 100 x 109/L) novēro ~ 10 % pacientu, un šis faktors, ja konstatēts diagnozes brīdī, nozīmē nelabvēlīgāku prognozi.
Galvenie akūtas limfoleikozes simptomi ir zems sarkano un balto asins šūnu, kā arī trombocītu skaits.
Par anēmiju (zemu sarkano asins šūnu skaitu) liecina:
- nogurums;
- elpas trūkums parastu fizisko aktivitāšu laikā;
- reibonis;
- bāla sejas krāsa.
Par neitropēniju (zemu neitrofilo leikocītu – balto asinsķermenīšu paveida – skaitu) liecina:
- biežas infekcijas;
- drudzis.
Par trombocitopēniju (zemu trombocītu skaitu) liecina:
- viegla un ātra zilumu veidošanās;
- ilgstoša asiņošana pat nelielu brūču gadījumā;
- nelielu – sarkanu vai purpursarkanu – asinsizplūdumu jeb petehiju parādīšanās uz ādas;
- bieža vai smaga deguna un smaganu asiņošana;
- smagākas vai biežākas menstruācijas.
Ja akūta limfoleikoze skar galvas un muguras smadzenes, var parādīties galvassāpes, vājums, krampji, vemšana, līdzsvara traucējumi, sejas muskuļu vājums vai nejutīgums vai neskaidra redze. Savukārt izplatoties elpceļos, akūta limfoleikoze var izraisīt šķidruma uzkrāšanos un apgrūtinātu elpošanu.
Reti akūta limfoleikoze var skart arī ādu, acis, sēkliniekus, olnīcas, nieres vai citus orgānus.
Akūtai limfoleikozei attīstoties aizkrūtes dziedzerī, ar laiku var tikt nospiesta traheja, kas savukārt provocē klepu un/vai apgrūtinātu elpošanu. Ja aizkrūts dziedzeris ir palielināts, tas var nospiest arī augšējo dobo vēnu, izraisot asiņu “atplūdi” vēnā un:
- sejas, kakla, roku un rumpja augšdaļas pietūkumu (dažreiz ar zilgani sarkanu krāsu);
- galvassāpes;
- reiboni;
- apziņas izmaiņas.
Akūta limfoleikoze rodas, ja kaulu smadzeņu šūnu ģenētiskajā materiālā vai DNS attīstās izmaiņas (mutācijas). Šūnu DNS satur instrukcijas, kas tām norāda, kā rīkoties. Parasti DNS liek šūnai augt noteiktā ātrumā un noteiktā laikā iet bojā. Akūtas limfoleikozes gadījumā, mutāciju rosinātas, kaulu smadzeņu šūnas turpina nekontrolēti augt un dalīties.
Kad tas notiek, asins šūnu veidošanās kļūst “nekontrolējama” – kaulu smadzenēs veidojas pārmēru daudz nenobriedušu šūnu, kas pārtop par leikozes šūnām jeb limfoblastiem. Šīs patoloģiskās šūnas nespēj veikt veselo šūnu funkcijas un var uzkrāties, “izspiežot” veselās šūnas.
Akūtas limfoleikozes veidošanos var veicināt vairāki faktori.
Iepriekš saņemta vēža terapija. Cilvēkiem, kuriem veikta noteikta veida ķīmijterapija un/vai staru terapija citas lokalizācijas vēža ārstēšanai, var būt paaugstināts akūtas limfoleikozes attīstības risks.
Radiācijas ietekme. Arī cilvēkiem, kuri bijuši pakļauti ļoti augstam starojuma līmenim, ir paaugstināts risks saslimt ar akūtu limfoleikozi.
Ģenētiskie traucējumi. Ne visiem akūtas limfoleikozes pacientiem ir vienādas ģenētiskās mutācijas, un dažas ģenētiskas izmaiņas tiek novērotas biežāk par citām. Ar šo slimību saistītās DNS mutācijas parasti netiek mantotas no vecākiem; bet gan biežāk rodas cilvēka dzīves laikā. Līdz ar to nav pamata īsti apgalvot, ka risks iedzimst vai tiek pārmantots. Un tomēr daži ģenētiskie traucējumi ir saistīti ar paaugstinātu akūtas limfoleikozes risku, piemēram, Dauna sindroms. Lai gan reti, arī citi ģenētiskie faktori palielina akūtas limfoleikozes risku – piemēram, neirofibromatoze, Klainfeltera sindroms (Klinefelter's syndrome), Fankoni (Fanconi) anēmija, Blūma sindroms (Bloom syndrome), Li-Fraumeni sindroms (Li-Fraumeni syndrome) un ataksija telangiektāzija.
Dažas vīrusu infekcijas. Inficēšanās ar cilvēka T-šūnu leikozes vīrusu var izraisīt retu T-šūnu akūtas limfoleikozes veidu.
Arī vecums (virs 70 gadiem), dzimums (vīrietis) un rase (baltā) tiek uzskatīti par riska faktoriem. Citi pētītie akūtas limfoleikozes riska faktori:
Lai apstiprinātu akūtas limfoleikozes diagnozi, kaulu smadzenēs jābūt 20% (vai vairāk) limfoblastu. Proti, vienai no piecām kaulu smadzeņu šūnām jābūt limfoblastam. Atsevišķos gadījumos limfoblastu skaits var būt mazāks 20%. Akūtas limfoleikozes šūnas atrodamas kaulu smadzenēs, asinīs, arī sēkliniekos un CNS.
Sākotnēji akūto limfoleikozi nosaka, analizējot pilno asins ainu, kurā tiek saskaitītas visas asins šūnas. Proti, nosaka katras leikocītu frakcijas (neitrofilo, bazofilo un eozinofilo leikocītu) skaitu un savstarpējās proporcijas, kā arī sarkano asinsķermenīšu (eritrocītu) un trombocītu rādītājus. Akūtas limfoleikozes gadījumā var būt ievērojami pazemināts visu veselo asins šūnu skaits, bet paaugstināts ļaundabīgo (izmainīto) balto asins ķermenīšu skaits. Šis leikozes šūnu jeb blastu daudzums asinīs parasti tiek izteikts procentuāli.
Ja pilnas asins rezultāti liecina par leikozi, dažkārt akūtas limfoleikozes diagnozes apstiprināšanai var būt nepieciešamas arī papildu asins analīzes. Ir arī gadījumi, kad diagnozi iespējams noteikt tikai pēc kaulu smadzeņu šūnu parauga pārbaudes.
Nereti ar asins analīžu palīdzību tiek noteikti arī citi rādītāji, kas sniedz informāciju par atsevišķu orgānu vai kopējo veselības stāvokli. Piemēram, pamata vielmaiņas panelis sniedz informāciju par vispārējo stāvokli, kā arī par skābju-bāzu līdzsvaru un nieru darbību. Testu grupa ietver glikozes, kalcija, nātrija, kālija, bikarbonātu, hlorīda, urīnvielas un kreatinīna noteikšanu asinīs.
Akūta limfoleikoze veidojas kaulu smadzenēs, tāpēc, pirms uzsākt slimības ārstēšanu, ir ļoti svarīgi iegūt kaulu smadzeņu paraugu. Kaulu smadzeņu aspirāciju veic, ar tievu adatu izņemot (visbiežāk no gūžas kaula) šķidruma paraugu. Biopsiju veic ar nedaudz resnāku adatu, paņemot nelielu poraino kaulu smadzeņu audu gabalu. Šīs divas procedūras bieži tiek veiktas vienlaikus.
Pēc tam hematopatologs pārbauda audu paraugus, lai noskaidrotu blastu jeb leikozes šūnu procentuālo daudzumu kaula smadzenēs, kā arī nosaka leikozes šūnu formu, izmēru un tipu. Normālās veselās kaulu smadzenēs parasti ir ne vairāk kā 5% blastu šūnu. Parasti akūtu limfoleikozi apstiprina, konstatējot kaulu smadzenēs 20% vai vairāk limfoblastu (pieaugušajiem). Lielākajai daļai pacientu blastu šūnu līmenis kaulu smadzenēs ievērojami pārsniedz 20%, taču lielāks blastu šūnu procentuālais daudzums ne vienmēr nozīmē prognostiski sliktāku slimības iznākumu.
Šie laboratorijas testi pārbauda vēža šūnas, kas iegūtas no asinīm, kaulu smadzenēm, limfmezgliem, kā arī citus audus, lai noteiktu tajās noteiktus gēnus, olbaltumvielas vai citas molekulas.
Biomarķieru testus var izmantot arī, lai plānotu ārstēšanu un noskaidrotu, cik efektīvi tā darbojas. Šie testi arī palīdz prognozēt, vai vēzis atgriezīsies un/vai izplatīsies uz citām ķermeņa daļām.
Ir vairāki biomarķieru testi.
Imunofenotipēšana (plūsmas citometrija). Tā identificē vēža šūnas, pamatojoties uz marķieriem, ko sauc par "antigēniem". Atkarībā no leikozes veida, uz leikozes šūnu virsmas vai to iekšienē ir atrodami dažādi antigēni jeb olbaltumvielas (proteīni). Konstatējot noteiktus antigēnus, iespējams noteikt leikozes veidu. Šim testam bieži izmanto kaulu smadzeņu paraugu, taču iespējams izmantot arī blastu šūnas, kas iegūtas no asinīm, limfmezgliem un citiem audiem.
Šos antigēnus sauc par diferenciācijas kopu, (cluster of differentiation, CD) un tie palīdz noteikt leikozes šūnu (B-šūnas vai T-šūnas) veidu un novērtētu to briedumu. Šim nolūkam izmanto plūsmas citometrijas metodi.
B-šūnu akūtai limfoleikozei un T-šūnu akūtai limfoleikozei ir dažādi antigēnu “modeļi”, kas tās palīdz atšķirt vienu no otras.
Plūsmas citometrijas metode tiek izmantota arī, lai noteiktu slimības minimālās atlieku parādības (minimal residual disease, MRD). Ar tās palīdzību iespējams atrast pat vienu vēža šūnu starp 10 000–100 000 normālām kaulu smadzeņu šūnām.
Kariotipa jeb citoģenētiskais tests izvērtē patoloģiskas hromosomu izmaiņas akūtas limfoleikozes šūnās. Izmaiņas trīs vai vairākās hromosomās ir augsta riska pazīme. Hromosomu izkārtojumu šūnās sauc par kariotipu – tas parāda, vai šo šūnu hromosomu izmērā, formā un struktūrā ir kādas patoloģiskas izmaiņas. Citoģenētiskā pārbaude tiek veikta ar asins, kaulu smadzeņu vai limfmezglu biopsiju paraugiem.
Translokācijas ir visizplatītākais ar akūtu limfoleikozi saistītais ģenētisko izmaiņu veids. Translokācija notiek, vienas hromosomas fragmentam atdaloties un piesaistoties citai hromosomai. Dažkārt divu dažādu hromosomu fragmenti apmainās vietām. Translokācijas rezultātā var izveidoties arī tā sauktais saplūšanas gēns (fusion gene) – patoloģisks gēns, ko veido divi dažādi apvienojušies gēni.
Ir sastopams arī cits ģenētisko izmaiņu veids – tā saucamā "skaitliskā novirze", kad hromosomu skaits ir palielinājies vai samazinājies salīdzinājumā ar normu – standarta 46 hromosomām. Hromosomas skaita izmaiņas var ietekmēt leikozes šūnu augšanu, attīstību un funkcionēšanu. Apmēram 75% gadījumu pieaugušajiem pacientiem slimību var iedalīt apakšgrupās, pamatojoties uz hromosomu anomālijām un ģenētiskajām mutācijām. Ne visiem pacientiem ir vienādas ģenētiskās izmaiņas. Dažas no tām sastopamas biežāk, bet citām ir lielāka ietekme uz slimības iznākumu.
Citoģenētiskās analīzes palīdz arī prognozēt slimības gaitu un ārstēšanas efektivitāti (pacienta reakciju uz terapiju). Piemēram, translokācija starp 9. un 22. hromosomu ir saistīta ar Filadelfijas hromosomas pozitīvu (Ph+) akūtu limfoleikozi – akūtas limfoleikozes apakštipu, kas tiek ārstēts pilnīgi atšķirīgi no pārējiem.
Molekulārās citoģenētikas jeb fluorescences in situ hibridizācijas (FISH) tests ir ļoti jutīga metode, kas spēj identificēt arī tādas patoloģiskas hromosomu izmaiņas leikozes šūnās, kuras ar citoģenētisko testu palīdzību nav iespējams noteikt. Tomēr FISH tests netiek izmantots kā vispārējs diagnostikas rīks, jo tam ir viens trūkums – ārstam pirms testa ir jāizvēlas konkrētās hromosomas vai gēni, kas tiks pārbaudīti.
Polimerāžu ķēdes reakcijas (polymerase chain reaction, PCR) tests ir vēl viens ļoti jutīgs tests. Šī metode ļauj strauji radīt milzīgu skaitu DNS vai RNS kopiju – proti, nelielu parauga daļu pavairot tādā daudzumā, lai varētu detalizēti izpētīt – noteikt un “izmērīt” – arī tādas ģenētiskās mutācijas un hromosomu izmaiņas leikozes šūnās, kuras ir pārāk mazas, lai tās varētu redzēt mikroskopā. Ar šī testa palīdzību iespējams atrast vienu leikozes šūnu starp vairāk nekā 100 000 līdz 1 miljonam veselīgu šūnu.
Nākamās paaudzes sekvencēšana (next-generation sequencing, NGS), ko sauc arī par molekulāro vai gēnu testēšanu, ir metode, kas attiecas uz virkni dažādu laboratorijas testu, ar kuru palīdzību iespējams pārbaudīt DNS vai RNS secību. Šī metode palīdz identificēt dažādas ģenētiskas izmaiņas pacienta vēža šūnās, izvērtēt un prognozēt iespējamos ar ārstēšanu saistītos riskus, kā arī pieņemt pareizos lēmumus saistībā ar mērķterapijas izmantojumu atbilstoši leikozes šūnu gēnu secības izmaiņām. Šo testu sniegtā informācija var palīdzēt noteikt, kuri pacienti ir pakļauti augstam riskam un kuriem var būt nepieciešams vairāk izmantot intensīvu ārstēšanu, vai kuri varētu gūt labumu no ārstēšanas ar jaunām terapijām.
Ir arī mērķtiecīgi sekvencēšanas testi (saukti arī par gēnu paneļiem), kas nosaka specifiskas mutācijas vēža šūnās. Šie testi koncentrējas uz konkrētiem gēnu komplektiem vai DNS fragmentiem. Ir arī plaši DNS sekvencēšanas testi (genoma testi), kas analizē lielu DNS reģionu secību, nevis meklē specifisku gēnu mutācijas. Ārsti var arī pasūtīt visu DNS sekvencēšanu vēža un/vai normālās ķermeņa šūnās, un šis tests ir pazīstams kā visa genoma sekvencēšana.
Akūtas limfoleikozes diagnostikā izmanto arī attēldiagnostikas metodes: smadzeņu datortomogrāfiju (DT) un magnētisko rezonansi.
Akūtas limfoleikozes stadijas netiek noteiktas, jo neveidojas norobežots audzējs, bet var būt skartas visas kaulu smadzenes un dažos gadījumos – arī citi orgāni, piemēram, aknas, liesa un limfmezglos.
Slimība var būt dažādas fāzes – neārstēta slimība, slimība bezsimptomu (remisijas) posmā un recidivējoša slimība (slimība, kas atgriezusies).
Neārstēta slimība nozīmē, ka leikoze ir tikko diagnosticēta un vēl nav uzsākta tās ārstēšana. Neārstētu akūtu limfoleikozi definē šādi:
Pēc ārstēšanas akūtai limfoleikozei var būt bezsimptomu jeb remisijas fāze. Pilnīga remisija nozīmē, ka:
Daļēja remisija nozīmē, ka kaulu smadzenēs leikozes šūnas mazāk par 25%. Recidīvs vai atkārtota akūta limfoleikoze nozīmē, ka leikoze ir atgriezusies pēc ārstēšanas un remisijas un vairāk nekā 25% šūnu kaulu smadzenēs ir leikozes šūnas.
Lielāks vecums, samazināta spēja panest smagāku ārstēšanos un lielāks leikocītu (balto asinsķermenīšu) skaits diagnozes noteikšanas brīdī ir pierādīti riska faktori, kas samazina pilnīgas remisijas (complete remission, CR) iespējamību un tās ilgumu.
Parasti pieaugušajiem dzīvildzi ietekmē vairāki aspekti.
Slimības prognozi ietekmē arī noteiktas izmaiņas akūtas limfoleikozes šūnu gēnos un/vai hromosomās. Piemēram, parasti sliktāks slimības iznākums ir gadījumos, ja leikozes šūnām ir:
Savukārt labvēlīgākas prognozes ir tajos gadījumos, ja leikozes šūnām ir:
- translokācija starp 12. un 21. hromosomu;
- vairāk nekā 50 hromosomas (hiperdiploīdija).
Izmantojot pašreizējās ārstēšanas shēmas, aptuveni 80–90% akūtas limfoleikozes pacientu sasniedz pilnīgu remisiju (kas nozīmē, ka leikozes šūnas nevar konstatēt kaulu smadzenēs). Apmēram pusei no viņiem slimība atgriežas. Apmēram 40–50% akūtas limfoleikozes pacientu sasniedz pilnīgu remisiju un dzīvo bez slimības atkārtošanās epizodēm, kaut šie rādītāji atšķiras atkarībā no akūtās limfoleikozes apakštipa un citiem prognostiskiem faktoriem.
Ārstēšanas mērķis ir ne tikai panākt bezsimptomu periodu (remisiju), bet arī novērst slimības atgriešanos. Ne visi pacienti saņem vienādu ārstēšanu – tā atkarīga no viņu vecuma un blakusslimībām vai citām nopietnām veselības problēmām, leikozes šūnu ģenētiskajām iezīmēm utt., kas var ietekmēt medikamentu un terapijas “protokola” izvēli un tā modifikācijas.
Mūsdienās standarta ārstēšana visbiežāk ir ilgstoša vairāku zāļu lietošana, kas var ilgt 2 līdz 3 gadus. Ārstēšana bieži ir intensīva, īpaši pirmajos mēnešos pēc tās uzsākšanas.
Pirmsfāzes steroīdu terapija. Pacientu ārstēšana vairumā gadījuma tiek uzsākta drīz pēc diagnozes noteikšanas. Pirmais solis ir tā sauktā "pirmsfāzes terapija" – ārstēšana ar hormonu medikamentiem jeb kortikosteroīdiem: prednizonu vai deksametazonu atsevišķi vai kombinācijā ar citām zālēm, piemēram, vinkristīnu vai ciklofosfamīdu, kas efektīvi darbojas pret leikozes šūnām, ātri uzlabojot pacientu pašsajūtu. Pirmsfāzes terapija parasti ilgst no 5 līdz 7 dienām, kuru laikā sarūk leikozes šūnu skaits organismā, tādējādi mazinot audzēja līzes sindroma (tumor lysis syndrome, TLS) risku.
Akūtas limfoleikozes ārstēšana notiek pa etapiem, un tās mērķis ir panākt pēc iespējas pilnīgu slimības remisiju (simptomu izzušanu).
Dažkārt saukta arī par “remisijas indukcijas ķīmijterapiju”. Tas ir īss un intensīvs terapijas kurss, kas parasti ilgst apmēram 4 nedēļas un kura laikā pacients atrodas slimnīcā. Šajā sākotnējās ārstēšanas fāzē pacientiem tiek intravenozi ievadītas spēcīgas iedarbības ķīmijterapijas zāles, lai iznīcinātu pēc iespējas vairāk leikozes šūnu un apturētu to augšanu. Mērķis ir panākt vēža pilnīgu remisiju, proti, situāciju, ka leikozes šūnas vairs nav atrodamas kaulu smadzenēs, un asins ainas rādītāji ir normalizējušies.
Ārstēšanai parasti izmanto ķīmijterapijas zāļu kombināciju – citostatisko medikamentu vinkristīnu, antraciklīnus (daunorubicīnu vai doksorubicīnu) un kortikosteroīdus (prednizonu vai deksametazonu). Ņemot vērā riskus, daži pacienti var saņemt arī ciklofosfamīdu vai aspargināzi.
Papildus ķīmijterapijai tiek šajā terapijas posmā var tikt lietotas arī monoklonālās antivielas.
Apmēram 25% pieaugušo pacientu ir apakštips – Filadelfijas hromosomas pozitīva (Ph+) akūta limfoleikoze. Pacientiem ar Ph+ AL terapijā tiek izmantoti tirozīna kināzes inhibitori (TKI), piemēram, imatinibs, dasatinibs vai ponatinibs. Tirozīna kināzes inhibitori ir tādi mērķterapijas medikamenti, kas bloķē audzēja šūnu augšanu un izplatību rosinošos signālus.
65 gadus veci un vecāki pacienti vai tie, kuriem ir citas nopietnas veselības problēmas, indukcijas terapijas laikā parasti saņem šīs pašas augstākminētās zāles, lai gan to devas var būt samazinātas un/vai antraciklīnu grupas medikamenti vispār izslēgti no terapijas plāna.
Indukcijas laikā pacienti saņem arī ārstēšanu, kas novērš slimības izplatību centrālajā nervu sistēmā (CNS) – galvas un muguras smadzenēs. Kaut arī diagnostikas brīdī leikozes šūnas centrālajā nervu sistēmā ir sastopamas tikai 3–7 % pacientu, ir svarīgi tā saukto CNS profilaktisko terapiju saņemt visiem pacientiem visu slimības ārstēšanas laiku, tādējādi mazinot leikozes šūnu izplatības risku centrālajā nervu sistēmā.
Uz centrālo nervu sistēmu vērsta ārstēšana var arī ietvert:
Šī ir otrā ārstēšanas fāze jeb "intensifikācija" un sākas remisijas stadijā. Šīs fāzes mērķis ir nogalināt tās leikozes šūnas, kas var būt palikušas organismā, tādējādi vēl vairāk samazinot vēža atgriešanās risku. Lielākajā daļā ārstēšanas plānu tiek turpināta arī CNS profilaktiskā terapija.
Šajā terapijas posmā pacientiem, kuriem konstatētas minimālas slimības atlieku parādības, ieteicamā ārstēšana bieži vien ir monoklonālās antivielas, t.sk., blinatumomabs.
Lielākajai daļai pacientu, kuriem slimības atlieku parādības konstatētas netiek, konsolidācijas terapiju veido vairāki medikamenti. Specifiskā zāļu kombinācija un terapijas ilgums mēdz atšķirties – tās var būt pilnīgi citas zāles nekā tās, kas tika izmantotas sākotnējās (indukcijas) terapijas laikā, vai arī tās pašas – iepriekšējās vai lielākās devās. Konsolidācijas terapiju parasti veic ciklos – no 4 līdz 6 mēnešiem.
Pacientiem ar (Ph+) akūtu limfoleikozi parasti turpina nozīmēt tirozīna kināzes inhibitoru (TKI) terapiju. Konsolidācijas terapijas ietvaros tiek izmantota arī cilmes šūnu transplantācija – to parasti nozīmē pacientiem, kuriem akūtā limfoleikoze var atkārtoties augsta ģenētiskā riska dēļ, vai pacientiem, kuru organismā, neraugoties uz ārstēšanu, aizvien ir atrodamas vēža šūnas (stāvoklis, ko dēvē par slimības atlieku parādībām).
Cilmes šūnu transplantācija. Dažiem pacientiem, kuru slimība ir bezsimptomu stadijā un kuri var panest intensīvu ķīmijterapiju, konsolidācijas terapijas laikā var tikt izmantota cilmes šūnu transplantācija. Šis process parasti ietver intensīvu ķīmijterapijas zāļu kursu, kam seko veselu cilmes šūnu ievadīšana.
Akūtas limfoleikozes gadījumā izmanto alogēno cilmes šūnu transplantācijas metodi, kad pacients saņem cilmes šūnas no saderīga donora (radniecība saites var būt un var nebūt).
Cilmes šūnu transplantācija netiek izmantota kā primārā akūtas limfoleikozes ārstēšanas metode. Tā var būt daļa no ārstēšanas plāna augsta riska pacientiem vai pacientiem, kuri nereaģē uz citu ārstēšanu.
Ir iespējama arī samazinātas intensitātes alogēna cilmes šūnu transplantācija. Tā tiek izmantota kā ārstēšanas iespēja gados vecākiem pacientiem, kuri nepanes lielās ķīmijterapijas un/vai starojuma devas, ko izmanto standarta alogēnu cilmes šūnu transplantācijas gadījumā. Samazinātas intensitātes alogēna cilmes šūnu transplantācija ir mazāk agresīva – tā būtiski samazina audzēja šūnu skaitu, bet ir saudzīgāka pret pacienta kaulu smadzenēm.
Mazas ķīmijterapijas (vai citu medikamentu) devas tiek ievadītas vairāku mēnešu vai pat gadu garumā pēc konsolidācijas terapijas pabeigšanas. Šī terapija ir unikāla katram pacientam, pamatojoties uz viņa individuālo slimības prognozi.
Šis ir pēdējais un garākais ārstēšanas posms. Parasti tas ilgst apmēram 2 gadus un tā mērķis ir samazināt recidīva risku pēc indukcijas un konsolidācijas terapija. Vairumā gadījumu medikamenti šajā fāzē tiek lietoti ambulatori un mazākās devās. Lielākā daļa balsta terapijas protokolu ietver:
Akūtā limfoleikoze, kas nepadodas ārstēšanai. Šajos gadījumos terapijas mērķis ir cīnīties ar slimību citā veidā. Remisijas sasniegšanai tiek lietotas citas zāles un/vai citas to kombinācijas, bet pēc tam izmantotas citas terapijas, lai palielinātu izārstēšanās iespējas. Ārstēšanas veids ir atkarīgs no:
Šie principi terapijas izvēlē tiek ievēroti arī gadījumos, kad slimība atgriežas (ir recidīvs) pēc bezsimptomu jeb remisijas perioda.
Šajos gadījumos Filadelfijas hromosomas pozitīvas (Ph+) akūtas limfoleikozes (B-šūnu akūtas limfoleikozes) pacientiem tiek izmantoti tirozīna kināzes inhibitori – vieni paši vai kombinācijā ar ķīmijterapijas zālēm, dažkārt pievienojot arī kortikosteroīdus.
Kopumā pacienti šādos gadījumos saņem ķīmijterapiju, arī nelarabīnu un bortezomibu (T-šūnu akūtas limfoleikozes diagnozes gadījumā), arī blinatumomabu un inotuzumaba ozogamicīnu.
Ir pacienti, kuriem tiek nozīmēta arī CAR-T šūnu terapija – viena no modernākajām ārstēšanas metodēm onkohematoloģijā, kas ir jauns imūnterapijas paveids. Terapijas pamatā ir laboratorijas apstākļos speciāli kultivētas paša pacienta imūnās šūnas (T limfocīti), kam pievienots himēriskā antigēna receptora (chimeric atntigen receptor, CAR) gēns, kas saistās ar noteiktu olbaltumvielu vēža šūnās un tās iznīcina. Visbiežāk CAR T-šūnu terapija tiek mērķēta uz antigēnu CD19 (cluster of differentiation 19, CD19), kas atrodas teju uz visu B-šūnu – kā veselo, tā izmainīto – virsmas (ieskaitot leikozes šūnas). Šāda veida ārstēšanu bieži iesaka augsta riska pacientiem: piemēram, tiem, kuriem slimības atgriežas pēc cilmes šūnu transplantācijas vai cilmes šūnu transplantācija nav izmantojama.
Tās ir atkarīgas no ievadīto zāļu veida un devas un to lietošanas ilguma. Biežākās blakusparādības ir:
Ķīmiskās zāles ietekmē arī veselās šūnas kaulu smadzenēs, samazinot to skaitu. Tas var izraisīt:
Lielākā daļa ķīmijterapijas blakusparādību izzūd pēc ārstēšanas pabeigšanas, atjaunojas arī asins šūnu normālais skaits. Dažu medikamentu specifiskas blakusparādības:
Citi orgāni, kurus var bojāt noteiktas ķīmijterapijas zāles, ir nieres, aknas, sēklinieki, olnīcas un plaušas. Ķīmijterapija var izraisīt arī audzēja līzes sindromu, kas veidojas, lielam vēža šūnu skaitam ejot bojā īsā laikā periodā.
Mērķterapijas zāles (pamatā tirozīna kināzes inhibitorus, TKI) izmanto (Ph+) akūtas limfoleikozes ārstēšanā, jo tie aptur patoloģiskās Filadelfijas hromosomas izstrādātā proteīna (tirozīna kināzes) darbību, kas veicina vēža šūnu augšanu un dalīšanos.
Biežākās blakusparādības ir caureja, slikta dūša, muskuļu sāpes, nogurums un izsitumi uz ādas. Tās parasti ir vieglas. Bieža blakusparādība ir pietūkums ap acīm, plaukstās vai pēdās. Citas iespējamās blakusparādības: samazināts sarkano asins šūnu un trombocītu skaits ārstēšanas sākumā. Visas šīs blakusparādības var pasliktināties, lietojot lielākas zāļu devas Atkarībā no lietotajiem medikamentiem var attīstīties arī citas, nopietnākas blakusparādības.
Vairākus mēnešus vai pat gadus pēc dažu veidu ārstēšanas var attīstīties ilgtermiņa blakusparādības. Diemžēl ne vienmēr iespējams nekļūdīgi prognozēt, kuros gadījumos tās radīsies un kuros – nē. Jebkuru blakusparādību rašanās risks ir atkarīgs no:
Tomēr tas nenozīmē, ka šīs blakusparādības noteikti attīstīsies visiem pacientiem un ka visiem pacientiem vienmēr būs novērojamas visas blakusparādības.
Reproduktīvo funkciju samazinājums. Īpaši tas attiecas uz gadījumiem, kad izmantota cilmes šūnu vai kaula smadzeņu transplantācija. Ķīmijterapija var ietekmēt vīrieša auglību divējādi, proti, samazinot:
- spermatozoīdu kopējo skaitu;
- spermas spēju apaugļot olšūnu.
Sievietēm var tikt traucētas olnīcu funkcijas (olšūnu ražošana), un tādējādi sākties menopauzei raksturīgās hormonālās izmaiņas un auglības zudums taču.
Jaunākiem cilvēkiem, kuriem nav pēcnācēju, bet kuri tos plāno, svarīgi pirms terapijas sākuma saglabāt savu ģenētisko materiālu (olšūnas, spermu), to iesaldējot. Vairumā akūtās limfoleikozes gadījumu ārstēšana jāuzsāk nekavējoties, savukārt ģenētiskā materiāla sagatavošana prasa zināmu laiku, tāpēc šīs iespējas izmantošana atkarīga no pacienta kopējā veselības stāvokļa slimības diagnostikas brīdī un no ārstu lēmuma par terapijas uzsākšanas neatliekamību.
Jebkurā gadījumā terapijas laikā un neilgi pēc tās svarīgi izsargāties no grūtniecības vai bērna radīšanas, citādi var tikt ietekmēta bērna attīstība!
Nogurums ir visizplatītākā blakusparādība. Lielākajai daļai pacientu laika gaitā tas pakāpeniski samazinās, bet dažiem tā var būt nepārejoša problēma, kas ilgst vairākus mēnešus un pat ilgāk. Tas īpaši iespējams cilvēkiem, kuriem ir veikta cilmes šūnu transplantācija.
Pēc vēža ārstēšanas daži pacienti novēro atmiņas, koncentrācijas un domāšanas spēju izmaiņas, ko sauc par viegliem kognitīviem traucējumiem vai kognitīvo disfunkciju. Dažkārt to mēdz saukt arī par “ķīmijterapijas smadzenēm” vai “ķīmisko miglu”. Aizvien nav īsti skaidrs, kas tieši šīs izmaiņas izraisa.
Pēc ārstēšanas var paiet zināms laiks, lai atjaunotos organisma spēja cīnīties ar infekciju. Parasti pēc cilmes šūnu transplantācijas imūnsistēma atjaunojas 6 mēnešu līdz gada laikā. Gadījumā, ja tikusi novērota transplantāta un pacienta organisma nesaderība, tas var aizņemt pat ilgāku laiku.
Tā ir reta novēlota blakusparādība pēc akūtas leikozes ārstēšanas, kas var attīstīties dažus mēnešus vai pat dažus gadus pēc ārstēšanas beigām. Terapija, kas var to izraisīt, ir:
Par šīm problēmām var liecināt sirds klauves, pietūkušas potītes, nogurums, spiediena vai sāpju sajūta krūšu rajonā lielākas slodzes brīžos.
Tāpat var tikt novērota kaulu blīvuma samazināšanās jeb osteoporoze, veidoties diabēts, parādīties vairogdziedzera darbības un kaulu apasiņošanas problēmas. Par jebkurām ilgtermiņa blakusparādībām vai simptomiem, kas par tām liecina, ir ļoti svarīgi runāt ar ārstu.
Viena no nopietnākajām terapijas blakusparādībām ir palielināts risks vēlāk saslimt ar akūtu mieloleikozi. Tas gan notiek tikai ar nelielu daļu akūtās limfoleikozes pacientu pēc tam, kad viņi ir saņēmuši noteiktas ķīmijterapijas zāles. Nereti vēlāk var attīstīties arī citi sekundārie audzēji, tajā skaitā ne Hodžkina limfoma u.c.
Nav zināms veids, kā nodrošināt pilnīgu akūtas limfoblastiskās leikozes profilaksi, jo tās izraisītājfaktori nav īpaši specifiski.
%201.png){kind=logo}
