Diagnoze "vēzis" mūsdienās diemžēl skar aizvien vairāk cilvēku visā pasaulē, un tā izplatība nākamajās desmitgadēs tikai pieaugs. Vienlaikus būtiski uzlabojas vēža diagnostika, ārstēšana un vēža pacientu aprūpe kopumā – straujā onkoloģijas attīstība nodrošina to, ka mūsdienās vēzis kļūst par hronisku slimību, savā ziņā līdzīgu diabētam, hroniskai sirds vai hroniskai nieru slimībai. Vēža pacientiem ir aizvien lielākas iespējas ar to sadzīvot – kontrolēt un vadīt – arī tajās situācijās, kad neizdodas to pilnībā uzveikt un izārstēt.
Ar terminu “vēzis” tiek apzīmēta vairāk nekā 200 slimību grupa – katrai no tām ir atšķirīga izcelsme, slimības gaita, terapijas iespējas un prognozes. Vēzis rodas šūnu nekontrolētas augšanas rezultātā vai arī neejot bojā tām šūnām, kurām “dzīves laiks” jau beidzies, vai tām, kas veidojušās izmainītas, atšķirīgas no “mātes” šūnas. Ļaundabīgās pārmaiņas var attīstīties teju katrā orgānā vai ķermeņa daļā.
No patoloģiskām šūnām radies audzējs vai ļaundabīgu šūnu veidojums var palikt audos/vietā, kuros tas izveidojies (in situ vēzis), vai arī izplatīties un pārņemt tuvējos audus un orgānus (invazīvs vēzis) – šo sauc par primāru ļaundabīgu audzēju. Ja audzējs izplatās attālos audos vai orgānos, to dēvē par sekundāru (metastātisku) audzēju vai audzēja metastāzēm. Tiek uzskatīts, ka izplatījies (invazīvs) audzējs ir agresīvs, un šūnas, kas no ļaundabīgā audzēja nonāk asinīs vai limfā, var izveidot jaunus jeb sekundārus audzējus (metastāzes) visā organismā. 1
Mūsdienīga un efektīva vēža ārstēšana nav iespējama bez tā izplatības veida un apmēra noteikšanas un detalizēta izvērtējuma (skaidri definētas audzēja stadijas). Šie rādītāji palīdz prognozēt slimības attīstību, gaitu, kā arī ārstēšanās veidu un rezultātu efektivitāti.
Vēža izplatību un apmēru raksturo tā stadijas. Lielākā daļa vēžu ir sagrupēti četrās stadijās: no I (pirmās) stadijas līdz IV (ceturtajai). Dažiem vēžiem ir arī 0 (nulles) stadija. Nedaudz vienkāršojot, audzējus ir pieņemts dalīt divās lielās grupās: I – II stadijas, kad tiek prognozēts labvēlīgs iznākums, un III – IV stadijas, kad audzējs uzskatāms par nopietni progresējušu. Jo agrīnākā stadijā diagnosticēts audzējs, jo labāks ārstēšanās rezultāts. Vēža stadija, kas definēta diagnozes noteikšanas un terapijas uzsākšanas laikā, nemainās un ir būtiska, lai izveidotu precīzu terapijas plānu, labāk izvērtētu ārstēšanās rezultātus un medicīnisko progresu, kā arī prognozētu tālāko slimības gaitu. 2 Stadija vienlaikus var kalpot arī kā pamatkritērijs iekļaušanai kādā klīniskajā pētījumā. 3 Slimības norises un ārstēšanas gaitā, ja audzējs izplatās vai atgriežas, iespējama slimības stadijas maiņa, kas tiek atzīmēta ar īpašiem papildu simboliem diagnozes sākotnējā apzīmējumā.
Diemžēl Latvijā aptuveni trešdaļa audzēju tiek atklāti III - IV stadijā, kad visbiežāk slimības attīstības prognoze un sagaidāmie ārstēšanas rezultāti vairs nav tik iepriecinoši. Tajā pašā laikā ne vienmēr audzēja izmēri un lokālā izplatība nozīmē sliktas prognozes – šķietami vienādas izplatības audzēju “uzvedība” dažādiem slimniekiem var krasi atšķirties. Un tomēr nav noliedzams, ka terapijas rezultāts ir atkarīgs no audzēja veida, slimības agresijas pakāpes un stadijas. 4 5
Carcinoma in situ – audzējs morfoloģiski atgādina vēža šūnas, bet nav izplatījies ārpus savas sākotnējās rašanās vietas un infiltrējies citos audos. Termins in situ tiek tulkots kā “sākotnējā vietā”. Parasti in situ stadiju raksturo arī kā 0 jeb neinvazīvu stadiju. Šo jēdzienu attiecina tikai un vienīgi uz epitēlijaudu (šūnas, kas izklāj orgāna dobumu vai pārklāj to, piemēram, āda, zarnu gļotāda u.tml.) audzējiem. Šīs šūnas no apkārtējiem audiem nodala dabiska barjera – bazālā membrāna. Cilvēkus ar šiem audzējiem pēc terapijas iespējams uzskatīt par izārstētiem, taču tas neizslēdz regulāru pārbaužu nepieciešamību.
I stadijā vēzis vēl joprojām ir agrīnā attīstības posmā, bet vēl nav kļuvis invazīvs. Proti, šis audzējs pagaidām vēl atrodas tikai konkrētā orgānā, ir tikai minimāli ieaudzis blakus audos, bet nav izaudzis cauri to norobežojošām struktūrām un izplatījies uz tuvākajiem limfmezgliem. Šie ir agrīni atklāti audzēji, kurus bieži var izārstēt ķirurģiski vai apstarojot bez papildu medikamentozās terapijas.
II stadijas jeb lokalizēts audzējs ir izmērā nedaudz lielāks par I stadijas vēzi un var būt vairāk ieaudzis blakus audos, un/vai izplatījies uz tuvākajiem limfmezgliem. Svarīgi – jēdziens “II stadija” dažādu lokalizāciju audzējiem var būtiski atšķirties. Arī II stadijas audzēji tiek uzskatīti par agrīni atklātiem un tos daudzos gadījumos iespējams izārstēt pilnībā.
III stadijas jeb lokāli izplatīts audzējs – tā izmērs ir kļuvis vēl lielāks, un vēža šūnas ir izplatījušās apkārtējos audos un skārušas arī tuvējos jeb reģionālos limfmezglus. Šīs stadijas audzēji ir vēlīni diagnosticēti un metastāzes limfmezglos parasti norāda arī uz to agresīvāku dabu – ja metastāzes atrastas reģionālajos limfmezglos, pastāv ļoti liels risks, ka audzējs izplatīsies arī uz citiem limfmezgliem un pat attāliem orgāniem. III stadijas audzējus parasti ārstē kompleksi, secīgi izmantojot vairākas ārstēšanas metodes un/vai tās kombinējot.
IV stadijas jeb metastātisks vēzis ir jebkura izmēra un izplatības audzējs ar metastāzēm citos audos un orgānos tuvāk vai tālāk pirmreizējai rašanās vietai (piemēram, aknām vai plaušām). Prognozi lielā mērā ietekmē metastāžu lokalizācija un bojāto orgānu skaits: metastāzes limfmezglos, kaulos, ādā un zemādā parasti ir labāk ārstējamas (operējamas, starojamas, ārstējamas ar medikamentiem) un ar labāku prognozi, savukārt iekšējo orgānu (aknu, plaušu) un smadzeņu metastāzes ir sarežģītāk ārstējamas.
Audzēja diferenciācijas jeb gradācijas pakāpes standartizēti palīdz raksturot, cik lielā apmērā vēža šūnas, mikroskopiski jeb histoloģiski izmeklējot, atšķiras no normālajām. Par audzēja diferenciācijas pakāpi liecina šūnu izmērs un forma, to “izkārtojums”, kā arī augšanas un dalīšanās ātrums utt. Jo vēža šūna ir līdzīgāka veselajai šūnai, jo vēzis ir mazāk agresīvs un lēnāk aug. Un pretēji – jo izteiktāk vēža šūna atšķiras no veselās šūnas (vairāk patoloģisku izmaiņu šūnā), jo vēzis ir agresīvāks, attīstās un izplatās ātrāk.
Vēža pakāpi izmanto, lai prognozētu, kā un cik ātri vēzis attīstīsies, kā arī lai izveidotu terapijas plānu un noteiktu slimības prognozes. Lielākā daļa masu veidojošo jeb solīdo audzēju tiek klasificēti pakāpē no viens līdz trīs vai četri, kam pievienots burts G (grade)6. Dažādās audzēja daļās šūnas var būt atšķirīgi diferencētas, bet audzējs parasti tiek klasificēts pēc zemākās šūnu diferenciācijas pakāpes, kas tajā noteikta7.
Jo mazāks skaitlis, jo augstāka šūnu diferenciācijas pakāpe un vēzis mazāk attīstījies. Proti, veselu šūnu raksturo spēja diferencēties noteiktu organisma vitālu funkciju veikšanai un nedalīties. Savukārt audzēja šūnām lielākā vai mazākā mērā nepiemīt spēja diferencēties un tās nekontrolēti dalās. Līdz ar to vēža šūnas, kas līdzinās normālām šūnām, sauc par labi diferencētām. Savukārt šūnas, kas atšķiras no normālām šūnām, sauc par vidēji, slikti diferencētām vai nediferencētām8.
Tātad audzēji, kuriem ir labi diferencētas vēža šūnas, parasti ir mazāk agresīvi, lēnāk aug un izplatās. Nediferencētas vai vāji diferencētas vēža šūnas izskatās un uzvedas ļoti atšķirīgi no normālām šūnām – tās ir nenobriedušas, neattīstījušās un citādi izkārtotas. Tāpēc no šīm šūnām attīstījušies audzēji mēdz būt agresīvāki, augt ātrāk un veidot metastāzes biežāk. 10 11
| G1 | Labi diferencētas šūnas | Vēža šūnas ir patoloģiskas, bet izskatās un ir izkārtotas ļoti līdzīgi normālām šūnām. Audzējs attīstās lēni, un tam ir mazāka iespēja izplatīties. |
| G2 | Vidēji diferencētas šūnas | Vēža šūnas atšķiras no normālām šūnām, aug ātrāk nekā parastās šūnas. |
| G3 | Vāji diferencētas šūnas | Vēža šūnas ļoti atšķiras no normālām šūnām un ir izkārtotas atšķirīgi. Šiem audzējiem ir tendence augt ātrāk un biežāk izplatīties. |
| G4 | Nediferencētas (anaplastiskas) šūnas | Anaplastiskās vēža šūnas vispār nelīdzinās normālām šūnām, veido agresīvus audzējus. |
Audzēja stadiju klasifikācijai tiek izmantota arī TNM klasifikācija, kuras pamatā ir trīs raksturlielumi – audzējs (tumor, T), limfmezgli (node, N) un metastāzes (metastasis, M). Šī sistēma norāda uz vēža sākotnējo izplatību slimības diagnosticēšanas brīdī un turpmāk nemainās, turklāt tiek attiecināta tikai un vienīgi uz morfoloģiski pierādītiem audzējiem.
Apkopojot rādītājus – audzēja izmēru, limfmezglu stāvokli un metastāzes, – tiek noteikta slimības stadija (parasti kopā ar TNM norādot arī atbilstošo stadiju pēc 4 pakāpju klasifikācijas sistēmas). Ja vienlaikus atklāj divus dažādus audzējus vai atsevišķus audzējus katrā no pāra orgāniem (piemēram, abās krūtīs), tad katru no tiem raksturo ar savu TNM.11
T (Tumor) | Audzēja apjoms un lokālā izplatība, indeksi 1, 2, 3 vai 4 norāda, cik daudz skarti blakus esošie audi un izplatība ārpus sākotnējās lokācijas. Jo lielāks šis skaitlis, jo lielāks audzējs un plašāka tā ieaugšana (invāzija) apkārtējos audos, citos orgānos. |
N (Node) | Limfmezglu stāvoklis – vēža šūnas ir vai nav, cik daudz un kur. Indeksi no 0 - 3. 0 nozīmē, ka nevienā limfmezglā vēža šūnas nav konstatētas, bet 3 – vēža šūnas atrodamas daudzos limfmezglos. Jo lielāks indekss, jo nopietnāka ir prognoze. Nx nozīmē, ka limfmezgli nav vērtējami. |
M (Metastasis) | Audzēja izplatība uz citām (tajā skaitā attālām) ķermeņa daļām/orgāniem. Indekss 0 nozīmē, ka vēzis nav izplatījies. Indekss 1 nozīmē slimības izplatību attāli no primārā audzēja. |
Virknei audzēju tiek izmantotas arī citas klasifikācijas sistēmas, taču arī to mērķis ir tas pats – noteikt vēža izplatības apmēru un agresivitātes pakāpi. Piemēram, asinsrades jeb hematoloģiskajiem un limfoīdajiem audzējiem slimības stadijas tiek noteiktas pēc atbilstošiem klasifikatoriem: NeHodžkina limfomai un Hodžkina slimībai pēc atjauninātās Ann Arbor klasifikācijas, leikozēm pēc FAB klasifikācijas (French-American-British group), bet ginekoloģisko audzēju lokalizācijām pēc FIGO (International Federation of Gynecology and. Obstetrics) klasifikācijas.
80 – 90 % no visiem ļaundabīgajiem audzējiem ir karcinomas (attīstās no dažādu orgānu ārējo un iekšējo virsmu klājošām šūnām), bet ir arī sarkomas (attīstās no saistaudiem un balstaudiem – kauliem, skrimšļaudiem utt.), limfomas (limfātiskās sistēmas audzēji), leikēmijas (kaulu smadzeņu audzēji), mielomas (veidojas plazmas šūnās kaulu smadzenēs), kā arī citi retāk sastopamie ļaundabīgie (piemēram,
neiroendokrīnie audzēji).
Karcinoma ir vēzis, kas veidojas epitēlija audos. Epitēlija audi ir ādā, kā arī sedz un izklāj lielāko daļu iekšējo orgānu un to struktūras. Karcinomas veido vairumu ādas, krūts, nieru, aknu, plaušu, aizkuņģa, prostatas, galvas - kakla u.c. audzēju.12
Visizplatītākais nemelanomatozais ādas ļaundabīga audzēja veids, kas veidojas ādas apakšējā jeb bazālajā slānī. Tas attīstās lēni un visbiežāk tiem cilvēkiem, kuri dzīves laikā bijuši pakļauti intensīvai saules iedarbībai. Atšķirībā no citiem ļaundabīgajiem ādas audzējiem (piemēram, melanomām), bazaliomas parasti neveido metastāzes, bet neārstējot tās aug lielākas un var ieaugt dziļākajās ādas struktūrās. Pastāv dažādi, klīniski savstarpēji atšķirīgi bazālo šūnu vēža paveidi: mezglainā (nodulārā) bazalioma – virsādas pacēlums (mezgliņš) ar spīdīgu virsmu un nereti nelielu jēlumu vidū; virspusējā bazalioma – brūngani sarkani plankumi uz rumpja, rokām vai kājām; rētojošā bazalioma – visbiežāk veidojas uz sejas, izpaužas kā bez redzama iemesla izveidojusies rēta; pigmentētā bazalioma – tumšākas ādas krāsas indivīdiem.
Otrs izplatītākais šī vēža veids, plakanšūnu karcinoma, ir relatīvi lēni augošs vēzis, kas salīdzinoši retāk izplatās citos ķermeņa orgānos. Visbiežāk plakanšūnu karcinomas skartās ķermeņa daļas ir āda, kuņģa - zarnu trakts un elpceļi. Ādas plakanšūnu karcinoma visbiežāk parādās uz ādas intensīva un kumulatīva ultravioletā starojuma iedarbības rezultātā, kas izraisa ādas virsējā slāņa (epidermas) šūnu (keratinocītu) izmaiņas DNS līmenī. Šis audzējs var veidot metastāzes.13
Adenokarcinoma ir vēža veids, kas veidojas no dziedzeršūnām. Adenokarcinoma var attīstīties jebkurā organisma vietā, kur atrodas dziedzeršūnas, piemēram, krūtī, iekšējos orgānos – kuņģī, barības vadā, aizkuņģī, plaušās un zarnās.
Izplatītākais krūts ļaundabīgais audzējs, kas galvenokārt attīstās piena izvadkanāliņos un spēj veidot metastāzes. 90 % no krūts audzējiem ir adenokarcinomas – duktālas vai lobulāras.
Visizplatītākais nieru vēža veids, kas sākas nieru kanāliņos. Tā attīstība var būtiski ietekmēt un pasliktināt normālu nieru darbību.
Sarkomas ir ļaundabīgi audzēji, kas attīstās no saistaudiem un balstaudiem – kauliem, skrimšļaudiem, taukaudiem, irdeniem vai blīviem saistaudiem un muskuļaudiem.14 Simptomi ir atkarīgi no audzēja lieluma un atrašanās vietas. Sarkomas ir reti sastopamas, tās veido tikai 1 % no visām pieaugušo vēža diagnozēm un aptuveni 15 % no bērnu vēža diagnozēm. Pastāv vairāk nekā 70 sarkomu apakštipi. Lai arī sarkomas var attīstīties visdažādākajās ķermeņa daļās, visbiežāk sarkomu diagnosticē rokās, kājās un vēdera dobumā. Sarkomām raksturīga strauja augšana un ātra izplatība uz attālākajiem audiem un orgāniem, tās ir agresīvi un grūti kontrolējami audzēji.
Primārā kaulu sarkoma sākas kaulā. Vairāk nekā viena trešdaļa kaulu sarkomu tiek diagnosticētas cilvēkiem, kuri jaunāki par 35 gadiem. Šis audzēja veids neatgriezeniski ietekmē kaulu struktūru un līdz ar to – cilvēka funkcionālās spējas.15 Arī audzējs, kas sākotnēji izveidojies kādā citā orgānā, visbiežāk – vairogdziedzerī, plaušās, nierēs, krūtīs vai prostatā, – var veidot metastāzes kaulos. Šie ir metastātiski audzēji un saistās ar primārā audzēja histoloģisko formu.
Izplatītākie kaulu sarkomas veidi 16:
Osteosarkoma – otrs visbiežāk sastopamais ļaundabīgais kaulu audzējs (pēc mielomas). Pārsvarā ar to slimo jauni vīrieši. Biežākā lokalizācija ir ap ceļa locītavu.
Hondrosarkoma – biežāk sastop pacientiem vecumā no 40 līdz 70 gadiem. Lielākajā vairumā gadījumu tā skar iegurņa kaulus, gūžas un pleca locītavas apvidus.
Jūinga sarkoma – visbiežāk sastop pacientiem vecumā no pieciem līdz 20 gadiem. Biežākās lokalizācijas ir iegurņa kauli un garie stobrkauli.
Mīksto audu sarkomu diagnosticē apmēram 1 % no visiem ļaundabīgo audzēju gadījumiem. Šīs sarkomas attīstās audos, kas savieno, balsta, ietver citas ķermeņa struktūras. Mīksto audu sarkomas veidojas muskuļos vai citos ķermeņa saistaudos. Atšķirībā no kaulu sarkomām, lielākā daļa mīksto audu sarkomu rodas pieaugušajiem. Savukārt daži sarkomas veidi, piemēram, rabdomiosarkoma, galvenokārt tiek konstatēti bērniem. Liela daļa mīksto audu sarkomu mēdz attīstīties ātri un agresīvi, to metastāzes var īpaši skart plaušas, blakusesošos limfmezglus un kaulus, tomēr var attīstīties arī citos orgānos.17
Ir dažādas mīksto audu sarkomas:
Limfoma jeb limfmezglu vēzis ir ļaundabīga limfātiskās sistēmas slimība, kas parasti lokalizējas limfas mezglos, bet var skart arī citus limfātiskus audus (mandeles, aizkrūtes dziedzeri), kā arī aknas, liesu un kaulu smadzenes. Ik gadu Latvijā ar limfomu saslimst aptuveni 160 cilvēku. Limfomas iedala divās grupās – Hodžkina slimība un neHodžkina limfoma19. Hodžkina slimība parasti skar jaunus cilvēkus, savukārt neHodžkina limfoma biežāk sastopama gados vecākiem pacientiem. neHodžkina limfomas gadījumā skartie limfocīti sāk nekontrolēti dalīties, “grupējoties” noteiktās limfātiskās sistēmas daļās, piemēram, limfmezglos un zaudējot savas spējas cīnīties pret infekcijām. Savukārt Hodžkina slimības gadījumā notiek izmaiņas B-limfocītos, kas rada organismā nonākušo vīrusu un baktēriju identificēšanai un iznīcināšanai nepieciešamās antivielas. Tā kā limfocīti cirkulē pa visu organismu, patoloģisko limfocītu sakopojumi jeb "limfomas perēkļi" var izveidoties ne tikai limfmezglos, bet arī dažādās citās organisma daļās. Bieži limfomas veidošanās vietas ārpus limfmezgliem ir liesa un kaulu smadzenes.
Mieloma ir ļaundabīga asins sistēmas slimība, kuru raksturo nekontrolējama plazmatisko šūnu vairošanās un monoklonālā paraproteīna (M gradienta) producēšana20. Mieloma sastopama 1 % gadījumu no visiem ļaundabīgo audzēju gadījumiem un ir otrais biežākais vēzis hematoonkoliģijā: vairāk nekā 80 % slimnieku ir vecāki par 60 gadiem, 2 % ir jaunāki par 40 gadiem. Attiecība starp saslimušajiem vīriešiem un sievietēm ir 3:2. Patoloģiskajām plazmatiskajām šūnām kaulu smadzenēs vairojoties, var tikt nomākta normāla asinsrade, tāpēc iespējama leikopēnijas, anēmijas un trombocitopēnijas attīstība.
Leikēmija ir plašs termins, kas apzīmē asins šūnu vēzi, ko radījusi sistematizēta, difūza, autonoma leikocītu proliferācija. Leikēmijas veids ir atkarīgs no tā, kuras asins šūnas kļuvušas ļaundabīgas, un no tā, vai tās aug ātri vai lēni. Leikēmija visbiežāk rodas pieaugušajiem, kuri vecāki par 55 gadiem, bet tas ir arī visizplatītākais vēzis bērniem, kas jaunāki par 15 gadiem.
Leikēmija parasti skar leikocītus jeb t.s. baltās asins šūnas un iedalās limfātiskajā leikozē jeb limfoleikozē (attīstās kaulu smadzenēs un skar limfocītus) un mieloīdajā leikozē jeb mieloleikozē (veidojas kaulu smadzenēs un skar mieloīdās šūnas, no kurām veidojas sarkanie asins ķermenīši, trombocītus veidojošās šūnas un visa veida baltie asins ķermenīši, izņemot limfocītus). Katrs no šiem leikēmijas paveidiem var būt kā akūts, tā hronisks. Leikēmija skar kaulu smadzenes, liesu, aknas, limfmezglus, vēlīnās stadijās – arī nieres, plaušas.
Ļaundabīgie audzēji ir viena no biežāk satopamajām neinfekcijas slimību grupām un arī viens no galvenajiem nāves cēloņiem kā Latvijā, tā arī pasaulē. Diemžēl saslimstība ar vēzi pieaug visā Eiropā, tajā skaitā arī Latvijā. Tas skaidrojams ar sabiedrības novecošanos un riska faktoru izplatību, diagnostikas iespēju uzlabošanos un pieejamību. Gan Latvijā, gan Eiropā vīriešu vidū saslimstība un mirstība no ļaundabīgajiem audzējiem ir daudz augstāka nekā sievietēm. Daļēji tam iemesls ir lielāka riska faktoru izplatība vīriešu vidū. Sagaidāms, ka saslimstība ar ļaundabīgajiem audzējiem Latvijā turpinās pieaugt, ņemot vērā iedzīvotāju novecošanos, diagnostikas metožu uzlabošanos un pieejamību, kā arī saglabājoties zināmiem un potenciāli novēršamiem riska faktoriem (smēķēšana, alkohola lietošana u.tml.).
Gan saslimstības ar vēzi, gan tā izraisītās mirstības rādītāji Latvijā ir augstāki par ES vidējiem rādītājiem. Latvijā ļaundabīgais audzējs ik gadu pirmreizēji tiek atklāts vairāk nekā 11 000 cilvēku. Kā liecina Slimību profilakses un kontroles centra dati, no 2010. gada līdz 2017. gadam jaunatklāto vēža gadījumu skaits pieauga par 13 %, kas skaidrojams gan ar iedzīvotāju novecošanos, gan diagnostikas uzlabošanos un pieejamību. Savukārt standartizētais mirstības rādītājs ir 288 vēža izraisītie nāves gadījumi uz 100 000 iedzīvotāju, salīdzinot ar 260 nāves gadījumiem vidēji ES (2020. gada dati). Mirstība no vēža sevišķi augsta ir Latvijas vīriešu vidū: 434 uz 100 000 vīriešu salīdzinājumā ar 354 uz 100 000 vīriešu ES.
Latvijā jau gadiem ilgi visbiežāk sastopamie audzēji abu dzimumu grupā ir nemelanomatozie ādas audzēji (ādas bazālo šūnu karcinoma jeb bazalioma un plakanšūnu karcinoma), prostatas un krūts vēzis, kā arī zarnu un plaušu vēzis. Galvenās vēža lokācijas vīriešiem ir prostatas (25%), plaušu (15%) un zarnu (14%), savukārt sievietēm – krūts vēzis (21%), kam seko zarnu (15%) un dzemdes vēzis (6%)21.
Arī ES pusi no diagnosticētajiem audzējiem veido krūts, zarnu, plaušu un prostatas vēzis. Savukārt vairums onkoloģisku slimību izraisītu nāves gadījumu ir saistīti ar plaušu, zarnu, krūts un aizkuņģa dziedzera vēzi. Situācija pasaulē ir līdzīga.
Tas, kurās ķermeņa daļās/orgānos visbiežāk attīstās vēzis, dažādās iedzīvotāju grupās un dažādās pasaules valstīs ievērojami atšķiras. Tomēr, saskaņā ar Starptautisko Vēža izpētes aģentūru, kas apkopo statistiku par 28 vēža veidiem 185 valstīs, izplatītākie vēža veidi pēc jauno gadījumu skaita 2020. gadā bija: krūts vēzis (2.26 miljoni gadījumu pasaulē), plaušu vēzis (2.21 miljons gadījumu pasaulē); resnās un taisnās zarnas vēzis jeb kolorektālais vēzis (1.93 miljoni gadījumu pasaulē), prostatas vēzis (1.41 miljons gadījumu pasaulē), nemelanomatozais ādas audzējs (1.2 miljoni gadījumu pasaulē) un kuņģa vēzis (1.09 miljoni gadījumu pasaulē).22
Dzīvildze (gadu skaits, kas tiek nodzīvots pēc saslimšanas ar vēzi) tiek prognozēta, to nevar precīzi noteikt, jo to ietekmē: konkrētais vēža veids, stadija, kurā vēzis atklāts, kā arī audzēja īpašās iezīmes (piemēram, šūnu tips, lokācija utt.), saņemtā terapija; katra pacienta fiziskā un emocionālā veselība.
Jaunākie medicīnas sasniegumi pēdējā desmitgadē audzējus ļauj uzskatīt par hroniskām un ārstējamām slimībām ar dzīvildzi ne vairs mēnešu, bet vairāku gadu garumā. Pēdējos gados vairākas Nobela prēmijas piešķirtas par atklājumiem molekulārajā bioloģijā – šobrīd zinātnieki daudz labāk saprot, kādi mehānismi var efektīvāk un precīzāk stāties pretī vēzim. Pat metastātisks vēzis arvien biežāk tiek uzlūkots nevis kā biedējoša un fatāla diagnoze, bet ilgstoša hroniska slimība, ar kuru iespējams kvalitatīvi nodzīvot daudzus gadus. Pirms 10 - 15 gadiem daudziem ļaundabīgo audzēju veidiem terapijas iespējas bija ierobežotas, bet tagad aizvien lielākam vēža lokalizāciju skaitam ir jaunas zāles – imūnterapija, mērķterapija u.c., kas precīzāk un efektīvāk kavē vai aptur ļaundabīgā audzēja attīstību. Līdz ar to iespējams runāt par personalizēto, precīzijas vai mērķtiecīgu terapiju, proti, konkrētajam pacientam individuāli pieskaņotu terapiju, kas nodrošina daudz labākus rezultātus un prognozes.
Vēzis veidojas pakāpeniski laika gaitā kā daudzu secīgu mutāciju kopums, katrai no tām savā veidā veicinot ļaundabīgo šūnu augšanu un attīstību. Tas ir process, kas mēdz noritēt ilgstoši – pat vairākus gadus. Izmaiņu kopumu, kas nepieciešams, lai vēzis sāktu veidoties un attīstītos, precīzi noteikt nav iespējams.
Ir agresīvas formas, kas attīstās strauji, un ir audzēji, kuru attīstība norit lēnāk.23 Ļaundabīgo audzēju attīstība ir tikai daļēji novēršama – joprojām trūkst droši ticama skaidrojuma, kāpēc vienam indivīdam vēzis attīstās, bet citam – nē. Lai arī katram vēža veidam ir savas unikālās īpašības, pamata attīstības procesi vairumā gadījumu ir līdzīgi.
Normāli cilvēka šūnas aug un vairojas, izmantojot procesu, ko sauc par šūnu dalīšanos – tādējādi veidojot jaunas šūnas, kad organismam tās nepieciešamas, proti, lai aizstātu novecojušās un mirušās šūnas. Dažkārt šajā procesā rodas novirzes jeb virkne mutāciju (izmaiņu) to koordinējošajos gēnos, kad patoloģiskās vai bojātās šūnas sāk nekontrolēti un patvaļīgi augt un vairoties, tādējādi radot ļaundabīgus jaunveidojumus.24
Tātad, lai progresētu un izplatītos, audzējs izmanto vairākus mehānismus – nodrošina savu ļaundabīgo šūnu neierobežotas dalīšanās spējas, rada iekaisumu apkārtējos audos, veido jaunus asinsvadus un “apmāna” organisma imūno sistēmu.25
Vēzi kopumā raksturo 10 galvenās īpašības jeb spējas26 :
Vēzis ir sarežģīts un heterogēns (neviendabīgs) veidojums, nevis homogēna (viendabīga) šūnu masa. Pētnieki ir vienisprātis, ka audzēja mikrovides sastāvs un struktūra dažādiem vēža veidiem un pacientiem atšķiras, taču jebkurā gadījumā tā ir kompleksa un dominējoša vēža “sastāvdaļa”27 28. Tās “sastāvā” ir daudzi un dažādi šūnu veidi, no kuriem katram ir unikālas imunoloģiskās īpašības, kas nosaka to, vai audzējs izdzīvos, attīstīsies un skars veselās šūnas. Tā ir kā “enkurvieta” vēža cilmes šūnām jeb audzēja šūnu populācijai, kas efektīvi ietekmē tā uzvedību un progresiju, kā arī rada terapeitisko rezistenci. Viens no tās iemesliem – audzēja masu veidojošo šūnu savstarpējā “komunikācija un signālapmaiņa”29 30 .
Audzēja mikrovidi bez ļaundabīgajām šūnām veido adipocīti (taukšūnas), fibroblasti (saistaudu šūnas, arī ar audzēju saistītās), audzēja asinsvadu sistēma, limfocīti un dendrītiskās šūnas (imūnšūnu veidi), kā arī citi imūnšūnu veidi, ekstracelulārā matrica u.c.31 Piemēram, endotēlija šūnas palīdz audzēja šūnām “paslēpties” no imūnsistēmas un, migrējot un daloties, sekmē jaunu asinsvadu veidošanos no esošajiem asinsvadiem.32
Būtiskas funkcijas saistībā ar vēža uzvedību un progresiju veic arī imūnās šūnas, piemēram, granulocīti, limfocīti un makrofāgi. Reizēm imūnšūnām ir duāla funkcija – tās var gan kavēt, gan bremzēt imūnās pretvēža reakcijas. Viena veida makrofāgi veicina audzēja šūnu iekļūšanu asinsrites sistēmā un var nomākt organisma imūnās atbildes reakcijas, bet cita veida makrofāgi – tās veicināt. Savukārt fibroblasti palīdz vēža šūnām no primārā audzēja atrašanās vietas nonākt asinsritē un veidot sekundārus audzējus – metastāzes, kā arī sadarbojas ar endotēlija šūnām audzēja angioģenēzes procesā.
Iekaisums ir viens no galvenajiem faktoriem, kas veicina kanceroģenēzi – audzēja attīstību un progresiju. Lai neierobežoti vairotos, vēža šūnas lielā daudzumā izdala iekaisumu veicinošas vielas – citokīnus, prostaglandīnus un leikotriēnus, kas normāli veidojas daudzu fizioloģisku procesu gaitā, arī brūču dzīšanas procesā.33 Audzēja gadījumā šīs bioloģiski aktīvās vielas darbojas kā augšanu veicinoši faktori, stimulējot šūnu proliferāciju, veicinot angioģenēzi un saistaudu degradāciju, tādējādi radot labvēlīgu mikrovidi audzēja attīstībai un invāzijai. Tātad iekaisums vēža šūnām dod iespēju infiltrēties apkārtējos audos, nonākt asinsritē, migrēt un dibināt attālas kolonijas, proti, veidot metastāzes. Vēža šūnas iekaisumu veicinošās vielas izdala bez pārtraukuma, tāpēc apkārtējos audos un vēža šūnās tiek bloķēta apoptoze jeb šūnu dabiskā bojāeja. Ar pārmērīgu iekaisuma vielu ražošanu audzēja šūnas neitralizē dabiskās galētājšūnas jeb naturālos killerus (Natural killer cells, NK cells). Jo lielāku lokālu iekaisumu ierosina vēzis, jo agresīvāk un straujāk tas izplatās. Vēzis iekaisīgo vidi izmanto ne tikai savai augšanai, bet arī angioģenēzes veicināšanai.
Angioģenēze ir process, kurā šūnas piesaista asinsvadus audu augšanai, barošanai un metabolītu (vielmaiņas produktu) izvadīšanai no šūnas. Veselas šūnas īsteno šo procesu, kad nepieciešama bojājumu sanācija, jaunu audu veidošanās.34
Savukārt audzējam papildu asinsapgāde nepieciešama, lai nodrošinātu tā augšanai un attīstībai nepieciešamo skābekli un barības vielas, tāpēc tā šūnas aktīvi sekretē angioģenēzi jeb asinsvadu veidošanos veicinošas vielas. Interesanti, ka ļaundabīgo audzēju asinsvadi neatgādina veselus asinsvadus – tie ir rotēti, sazaroti, un tajos var novērot dažādas hemorāģijas (asinsizplūdumus).
Angioģenēzi jeb asinsvadu veidošanos veicinošas vielas ir vaskulārā endotēlija augšanas faktors (Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF) un trombocītu augšanas faktors (Platelet-Derived Growth Factor, PDGF). Savukārt vaskulārā endotēlija augšanas faktors kopā ar angiokinīniem, ekstracelulārās matrices metaloproteināzēm jeb specifiskiem proteolītiskiem enzīmiem (Matrix Metalloproteinases, MMP) un heparināzēm stimulē endotēlija šūnas, kas veido asinsvadu iekšējās virsmas slāni, un „sargā” tās no apoptozes.
Notiek ekstracelulārās matrices proteolītiska degradācija, starpšūnu saišu sairšana endotēlijā, kas veicina asinsvadu kanālu atvēršanos. Augšanas faktori stimulē endotēlija šūnu vairošanos un pārvietošanos degradētajā ekstracelulārajā matricē, savukārt jaunizveidojušās šūnas rada tubulārās struktūras – priekšnosacījumu jaunu asinsvadu attīstībai un audzēja vaskularizācijai.
Vēža attīstības process ir sarežģīts, un to var ierosināt gan ārēji (ķīmiskas vielas, jonizējoša radiācija, vīrusi), gan iekšēji (hormoni, imūnsistēmas stāvoklis, ģenētiskas un epiģenētiskas izmaiņas) u.c. faktori, ko mēdz dalīt novēršamajos (modificējamajos) un neietekmējamajos (nemodificējamajos). Aptuveni pusi no ļaundabīgajiem audzējiem izraisa novēršamie riska faktori – paradumi, kurus cilvēks dzīves laikā var ietekmēt un mainīt, tādējādi samazinot vēža attīstības risku.
Novēršamie riska faktori ir smēķēšana, tajā skaitā pasīvā smēķēšana; alkohola lietošana, aptaukošanās; infekciozie aģenti – vīrusi un baktērijas; vides un ķīmiskie faktori, arodfaktori, nesabalansēta diēta un mazkustīgums. Savukārt par svarīgākajiem nemodificējamajiem riska faktoriem tiek uzskatīts vecums, dzimums un iedzimtība.
Smēķēšana. Pasīvā smēķēšana. Tabakas lietošana ir vadošais vēža attīstības un mirstības risks pasaulē un visbūtiskākais modificējamais riska faktors audzēju izcelsmē. Gan tabakas smēķētājiem, gan tās lietotājiem (zelētājiem), gan pasīvajiem smēķētājiem ir paaugstināts vēža attīstības risks, jo tabakas dūmos esošie ķīmiskie elementi var bojāt šūnu DNS. 33 % no visiem vēža gadījumiem ir saistīti ar tabakas lietošanu.35
Alkohols. Riska faktors apmēram 12 % no visiem vēžiem. Alkohola sastāvā esošais etanols organismā oksidējas par acetaldehīdu – toksisku un kancerogēnu ķīmisku vielu, kas var bojāt gan DNS, gan šūnu membrānas. Arī alkohola noārdīšanās blakusprodukts – brīvie skābekļa radikāļi – var radīt gan dezoksiribonukleīnskābes (DNS), gan ribonukleīnskābes (RNS) bojājumus. Tāpat alkohols ietekmē ķermeņa spēju noārdīt un absorbēt A, E, D, C, B vitamīnus, folskābi, karotīnu, kas nepieciešamas normālai vielmaiņai un vēža profilaksei. Alkohola pārmērīga lietošana saistāma ar lielāku mutes dobuma, barības vada, krūts un zarnu audzēju risku.
Uzturs. Īpaši uztura komponenti vai uzturvielas (piemēram, liels sāls patēriņš, ļoti apstrādāti pārtikas produkti un pārtikas produkti ar augstu enerģētisko saturu) ir saistīti ar audzēju (īpaši zarnu vēža, kuņģa, krūts un plaušu vēža) riska palielināšanos.36 37
Aptaukošanās. Cilvēkiem ar palielinātu ķermeņa masu risks saslimt ar ļaundabīgo audzēju ir daudz augstāks. Pastāv saistība starp ķermeņa tauku daudzumu un 11 lokalizāciju audzējiem, kuru saistība ar aptaukošanos ir pierādīta – zarnu, krūts un olnīcu, barības vada, žultspūšļa, kuņģa kardijas daļas, nieru, aknu, aizkuņģa dziedzera, vairogdziedzera un dzemdes ķermeņa. Pacientiem ar aptaukošanos ir raksturīga insulīna rezistence, zemas aktivitātes hronisks iekaisums. Arī pašas taukšūnas var ietekmēt procesus, kas stimulē vēža šūnu augšanu.38
Starojums. Ultravioletā un jonizējošā starojuma ietekme uz vēža attīstību ir skaidri pierādīta. Saules starojums ir galvenais ādas audzēju izraisītājfaktors. Jonizējošais starojums ir saistīts ar krūts, plaušu, vairogdziedzera, ādas audzēju un hematoonkoloģisko slimību attīstības risku, un nekāda starojuma deva nav uzskatāma par pilnībā drošu.
Patogēni. Vīrusi, parazīti un baktērijas. Infekcijas ir saistītas ar aptuveni 18 % no visiem ļaundabīgajiem audzējiem. Infekciju izraisītāji – vīrusi, baktērijas un parazīti – var būt cēlonis vēža attīstībai vai palielināt tā veidošanās risku. Vīrusi var izjaukt signālu pārraidi, kas nodrošina normālu šūnu augšanu, proliferāciju un bojāeju. Tā, piemēram, helikobaktērija var veicināt kuņģa vēža attīstību, cilvēka papilomas vīruss ir atbildīgs par teju 90 % dzemdes kakla vēža gadījumu, bet B un C hepatīta vīrusi – par aknu audzēja rašanos. Savukārt, piemēram, cilvēka imūndeficīta vīruss pats vēzi neizraisa, bet vājina imūnsistēmu, kā rezultātā ļaundabīgajām šūnām organismā iespējams vieglāk veidoties.
Ķīmiskās vielas. Vēža risku var palielināt arī vairāku ķīmisko vielu jeb kancerogēnu iedarbība. Izplatītākie kancerogēni ir azbests, niķelis, kadmijs, radons (inerta radioaktīva gāze bez krāsas un smaržas – jonizējošā starojuma avots), vinilhlorīds (organisks savienojums – bezkrāsaina gāze ar hloroforma smaržu, ko izmanto polimēru ražošanā un hlorsaturošo organisko šķīdinātāju iegūšanai), benzoli, tajā skaitā 1,4 - dihlorbenzols, kas gadiem ilgi ir izmantots gaisa atsvaidzinātājos utt. Konkrētas ķīmiskas vielas izraisīta vēža riska iespējamība ir atkarīga no vairākiem faktoriem, tostarp, ķīmiskās vielas veida un tās devas, saskares specifikas – ilguma un regularitātes, iespējamā kontakta ar citām audzējus izraisošām vielām.
Psihoneiroimunoloģiskie faktori. Ciešā saikne starp psiholoģisko un fizisko veselību, stresa hormona kortizola loma tajā ir labi zināma – daudz pētīta un pierādīta. Spēcīgas emocijas ir palaidējmehānisms daudziem fiziskajiem simptomiem – sākot no asinsspiediena svārstībām vai sirdsdarbības ātruma izmaiņām līdz galvassāpēm, sliktai dūšai vai gremošanas sistēmas darbības traucējumiem. Arī “aizmiguša” (latenta) Herpes simplex vīrusa (HSV) aktivācija īpaši saspringta dzīves posma laikā vai pēc tā norāda uz saikni starp stresu un imūnsistēmu.
Psihoneiroimunoloģija tiecas pētīt stresa ietekmi uz indivīda imūnajām un endokrīnajām (vielmaiņas) funkcijām, tajā skaitā, psiholoģisko un uzvedības faktoru potenciālo saistību ar dažādiem vēža veidiem. Proti, stresa radītās imūnā statusa un imunoloģisko parametru izmaiņas var ietekmēt to, kā imūnsistēma reaģē uz audzēja šūnu veidošanos un izplatību, kā arī paša vēža attīstību.39
Tā, piemēram, dabīgās galētājšūnas (natural killers, NT) – citotoksiskie limfocīti – ir iesaistīti ļaundabīgu un vīrusu inficētu šūnu atpazīšanā un iznīcināšanā, taču to aktivitāti var mazināt stress. Tāpat stress var veicināt audzēju attīstību, ietekmējot arī citus organisma pašaizsardzības mehānismus, tajā skaitā tos, kas saistīti ar DNS replikācijas procesā radušos kļūdu labošanu vai paaugstinātu izturību pret apoptozi – specifisku un ieprogrammētu šūnu nāvi.
Vecums. Liela daļa vēža gadījumu ir saistīti ar novecošanos. Jo ilgāk cilvēks dzīvo, jo lielāka ļaundabīgā audzēja attīstības iespējamība. Vidējais vecums, kad cilvēks saslimst ar vēzi, ir 66 gadi. Diemžēl līdz ar mūža ilguma pieaugumu ir palielinājusies arī vēža izplatība. Zinātnieki uzskata, ka divi no trīs vēža gadījumiem rodas tādēļ, ka dzīvojam ilgāk. Vienlaikus aizvien biežāk tiek publicēti dati par to, ka nelabvēlīgu mutāciju veidošanās process, indivīdiem novecojot, var palēnināties, nevis paātrināties.40 Tajā pašā laikā netrūkst arī pierādījumu tam, ka vēzis kļūst aizvien “jaunāks” un ar katru nākamo paaudzi šī tendence pastiprinās.41 Protams, ir virkne audzēju, kas tiek diagnosticēti bērnībā un jaunībā, piemēram, kaulu vēzis, akūtas leikozes, nefroblastoma u.c.
Dzimums. Pastāv dzimumspecifiskas atšķirības audzēju lokalizācijā un no dzimumu atšķirībām izrietoši faktori, kas ietekmē to, cik bieži un nopietni viens vai otrs audzējs skar vīriešus vai sievietes. Dzimumu atšķirības vēža epidemioloģijā nosaka dzimumhormoni, piemēram, estrogēns vai testosterons. Dzimumhormoni var modulēt dažādos ar dzimumu saistītos vēžos nevēlamu gēnu ekspresiju.
Iedzimtība. Visus audzējus var iedalīt pārmantotajos un sporādiskajos jeb ar iedzimtību nesaistītajos. Risks saslimt ar sporādisku audzēju nav ģenētiski “uzdāvināts” – tā rašanos lielā mērā ietekmē dažādi faktori vai to kombinācijas – vecums, ārējā vide, paradumi u.c. Nav precīzu datu, cik procentos gadījumu onkoloģiskās slimības ir iedzimtības, cik – dažādu citu faktoru izraisītas, tomēr lielākā daļa audzēju nav pārmantoti. Vēzis 10 – 15 % gadījumu var būt ģimenes anamnēzē, 5 – 10 % gadījumu – iedzimts, bet visbiežāk jeb 75 – 85 % gadījumu – ar iedzimtību nesaistīts. Tas nozīmē, ka ar vēzi saslimt var ikviens, arī tad, ja ģimenes vēsture pat vairākās paaudzēs ir bez onkoloģijas pieredzes. Lielākā daļai iedzimtu vēža sindromu tiek pārmantoti autosomāli dominantā ceļā (izmaiņas, fragmenta iztrūkums tikai vienā hromosomas kopijā jeb pārī), kad pacienta pirmās pakāpes radiniekiem risks saslimt ir pat 50 %. Iespējamību saslimt ar vēzi nosaka, veicot ģenētiskos testus.42
Katrs audzējs satur unikālu ģenētisko mutāciju buķeti, kas, gluži kā ziedi pļavā, atšķiras cita no cita. Turklāt šī heterogenitāte ne tikai atšķir viena histoloģiskā tipa audzēju starp dažādiem pacientiem, bet arī dažādas šūnas un šūnu grupas viena un tā paša audzēja audu ietvaros, par metastāzēm nemaz nerunājot.
Ikviena cilvēka ķermeņa šūnas normālu uzvedību kontrolē tās ģenētiskais materiāls jeb genoms. Ģenētiskais materiāls satur dezoksiribonukleīnskābes (DNS) posmu ķēdes – tās ir sakārtotas noteiktā secībā un “iepakotas” unikālās lineārās struktūrās jeb hromosomās, kas atrodas šūnas kodolā. DNS posmu secība un tas, kā DNS ķēdes ir “iepakotas”, nosaka, tieši kuras olbaltumvielas un cik daudz no tām katra šūna ražo.
Tieši gēnu disfunkcija, t.i., mutācijas gēnos, nevis paši gēni, var būt nopietns onkoloģisko slimību priekšnosacījums. Cilvēki, kuri mantojuši kādu no nelabvēlīgajiem jeb izmainītajiem gēnu variantiem, ir pakļauti lielākai onkoloģiskas slimības varbūtībai un riskam, jo viņiem šūnu proliferācijas aktivitāte var būt īpaši augsta, bet defekti – sevišķi agresīvi un nelabvēlīgi, daudz kaitīgāki par ārējiem faktoriem.
Tā, piemēram, ar plaušu vēzi saslimst katrs piektais smēķētājs, bet attiecīgā gēna varianta pārmantošanas gadījumā šī varbūtība palielinās līdz pat 60 – 70 %. Ir izdalāma audzēju grupa, kuras izcelsmē būtisks ir ģimeniskais faktors, respektīvi, pozitīva konkrētas lokalizācijas audzēja anamnēze ģimenē. Šajā grupā ietilpst krūts, olnīcu, resnās zarnas vēzis un melanoma. Gēni, kas atbild par iedzimtajām prostatas, aizkuņģa dziedzera un sēklinieku vēža formām, vēl tiek meklēti. Vislabāk izpētītais starp visiem vēža sindromiem pieaugušajiem ir iedzimtais krūts un olnīcu vēža sindroms.43
Ģenētiskās izmaiņas, kas veicina vēzi, parasti ietekmē trīs konkrētus gēnu veidus; proto-onkogēnus, audzēju supresorgēnus un DNS labošanas gēnus.44
Proto-onkogēni ir gēni, kas parasti palīdz šūnām augt un dalīties, veidojot jaunas šūnas vai palīdzot tām palikt dzīvām. Kad proto-onkogēns izmainās vai ir pārāk daudz tā kopiju, tas var tikt kļūdaini ieslēgts (aktivizēts) un tādējādi tapt par onkogēnu. Proti, proto-onkogēni normālā situācijā darbojas līdzīgi automašīnas gāzes pedālim – nodrošina šūnu dalīšanās procesam nepieciešamo ātrumu un “kārtību”, to attiecīgi samazinot un apstādinot. Savukārt onkogēns ir kā iestrēdzis gāzes pedālis, kas izraisa šūnas nekontrolējamu dalīšanos.
Audzēju supresorgēni ir gēni, kas palēnina šūnu dalīšanos vai liek šūnām nomirt īstajā laikā, t.i., nodrošina apoptozi vai ieprogrammētu šūnu nāvi.45 Ja audzēja supresorgēni nedarbojas pareizi, šūnas var nekontrolējami augt un rosināt vēža attīstību. Proti, audzēja supresorgēni ir kā automašīnas bremžu pedālis – tie neļauj šūnai pārāk ātri dalīties, tāpat kā bremzes kontrolē automašīnas braukšanas tempu. Ja audzēja supresorgēnā rodas patogēna mutācija, šūnu dalīšanās vairs netiek normāli kontrolēta. Dažos pārmatotajos vēžos tiek konstatētas iedzimtas izmaiņas audzēja supresorgēnos, taču lielākā daļa audzēju supresorgēnu mutāciju tiek iegūtas cilvēka dzīves laikā, nevis no vecākiem.
Šūnai daloties un veidojot jaunas šūnas, tai ir jārada pilnībā jauna sava DNS kopija. Proti, cilvēka organismā nepārtraukti notiek DNS informācijas “pārrakstīšana”, un ideālā gadījumā cilvēka organismā kļūdainas kopijas netiek pieļautas. Pamanot jebkādu nepareizību vai neatbilstību jaunajā ķēdē, kļūdainā informācija tiek izdzēsta un pārrakstīta no jauna. Nelabvēlīga gēna varianta pārmantošanas gadījumā šī atbildīgā un precīzā olbaltumvielu kodēšanas funkcija netiek pilnvērtīgi veikta un kļūdas netiek izlabotas. DNS labošanas gēni darbojas kā automehāniķis, kurš remontē automašīnu. Tie palīdz izlabot kļūdas DNS, vai, ja tās nav iespējams novērst, izraisa šūnas bojāeju, lai kļūdas nevarētu atkārtoties un radīt turpmākas problēmas. DNS labošanas gēni, piemēram, ir BRCA1 un BRCA2 gēni. Cilvēkiem, kuri manto patogēnu variantu (mutāciju) vienā no šiem gēniem, ir lielāks risks saslimt ar dažiem vēža veidiem, īpaši sievietēm ar krūts un olnīcu vēzi.
Arī izmaiņas DNS secībā jeb mutācijas var traucēt normālu olbaltumvielu darbību un kļūt par nozīmīgu vēža attīstības cēloni. Katra konkrēta cilvēka audzēja attīstības pamatā ir unikāla mutāciju kombinācija, turklāt, tam progresējot, veidojas aizvien jaunas mutācijas un palielinās to biežums. Progresējošā audzēja šūnu skaits, kurās ir konkrētā mutācija, ir atkarīgs no tā, kurā vēža attīstības brīdī mutācija iegūta, tāpēc pat vienā audzējā dažādām ļaundabīgajām šūnām nereti ir dažādas ģenētisko mutāciju kombinācijas. Lai gan iedzimtajām ģenētiskajām mutācijām ir nozīme aptuveni 10% no visiem vēža gadījumiem, lielākā daļa mutāciju tiek iegūtas indivīda dzīves laikā to kļūdu dēļ, kas rodas normālas šūnu dalīšanās laikā vai augstākminēto modificējamo un nemodificējamo faktoru ietekmē. Turklāt ne visas mutācijas izraisa vēzi. Mutācijas procesā iesaistītie gēni, kā arī šīs norises secība un ātrums, nosaka, vai vēzis attīstīsies vispār un cik ilgā laikā tas progresēs.
Papildus ģenētiskajām mutācijām vēža attīstību var izraisīt arī izmaiņas DNS fiziskajā struktūrā, kam pamatā ir DNS un/vai ar to saistīto proteīnu ķīmiskās modifikācijas, sauktas par epiģenētiskām modifikācijām.46 Proti, gēnu uzvedība vai ekspresija (to aktivitāte) nav atkarīga tikai no pašas DNS secības – to ietekmē arī citi faktori, piemēram, dzīvesveids un apkārtējā vide. Šie faktori tiek saukti par epiģenētiskajiem faktoriem, bet zinātne – epiģenētika – pēta, kā mūsu uzvedība un vide var ietekmēt gēnu darbību. Epiģenētiskās modifikācijas nemaina DNS secību, bet regulē to, kā un kad gēni tiek “ieslēgti” vai “izslēgti”, un tās rada specializēti proteīni, kas “pievieno” vai “dzēš” unikālas ķīmiskās izmaiņas DNS un/vai histonos (šūnu kodola strukturālajos proteīnos). Kļūdas epiģenētiskajā procesā, piemēram, nepareiza gēna modifikācija vai ķīmiskās grupas nepievienošana konkrētam gēnam vai histonam, var izraisīt patoloģisku gēnu aktivitāti vai inaktivitāti. Arī epiģenētisko modifikāciju veidi katram organismam var atšķirties un būt dažādos audos un pat dažādās audu šūnās dažādi, bet jebkurā gadījumā gēnu ekspresijas līmeņi (proteīnu ražošanas apmērs) liecina par nopietnām izmaiņām šūnā.
36 Grosso, G.; Bella, F.; Godos, J.; Sciacca, S.; Del Rio, D.; Ray, S.; Galvano, F.; Giovannucci, E.L. Possible role of diet in cancer:Systematic review and multiple meta-analyses of dietary patterns, lifestyle factors, and cancer risk. Nutr. Rev. 2017, 75, 405–419.
37 International Agency for Research on Cancer. Kas ir veselīgs uzturs?38 Sarfati, D., Gurney, J. 20.08.2022. Jason Gurney Preventing cancer: the only way forward. The Lancet.39 Armandola, E.A. Psycho-oncology and Cancer: Sifting Through the Evidence.40 Tomasetti, C. et al. 23.09.2023. Cell division rates decrease with age, providing a potential explanation for the age-dependent deceleration in cancer incidence. PubMed Central.41 Sampson, K. 8.09.2022. Dramatic rise in cancer in people under 50. The Harward Gazette.42 UConn Health. What Is Hereditary Cancer?43 Eglītis,J. 2007. Iedzimtības un BRCA1 gēna mutāciju patoģenētiskā nozīme pacientēm ar krūts un olnīcu vēzi. Promocijas darbs. LU.44 American Cancer Society. 31.08. 2022 Oncogenes, Tumor Suppressor Genes, and DNA Repair Genes. 45 UConnHealth. What Is Hereditary Cancer?46 CancerQuest. Cancer Epigenetics.Cilvēka organismu veido teju četrdesmit triljoni šūnu. Veselās šūnas darbojas kā ar specifiskām īpašībām apveltīti “pamatelementi”, kas palīdz uzturēt un nodrošināt pareizu audu, orgānu un to sistēmu darbību. Tās aug, attīstās un daloties vairojas regulēti un kontrolēti, izejot pilnu dzīves ciklu. Patoloģisku izmaiņu rezultātā šūnās tiek izjaukta to savstarpējā vienotība un pilnvērtīgie fizioloģiskie procesi, un līdz ar to arī normālās funkcionēšanas principi.
Normālo šūnu dzīves cikls tiek kontrolēts simtiem gēnu mijiedarbības rezultātā, nodrošinot līdzsvaru starp to gēnu aktivitāti, kas šūnu dalīšanos veicina un kas to nomāc. Veselās šūnas nobriest tā, lai tās varētu precīzi veikt savas funkcijas organismā. Šo nobriešanas procesu sauc par diferenciāciju, kuras rezultātā tās “specializējas” un ir gatavas veikt īpašu un konkrētu lomu, piemēram, kā muskuļu šūna vai sarkanais asinsķermenītis. Spēja diferencēties ir viena no tām īpašībām, kas raksturo veselu šūnu un atšķir to no ļaundabīgas.
Normālās šūnas reproducējas un pārtrauc dalīties, kad tiek sasniegts vēlamais to blīvums, kā arī pašiznīcinās, kad ir bojātas vai pārāk vecas, to vietu ieņemot jaunām šūnām. Kontrolēta bojāeja ir viens no galvenajiem ieprogrammētās šūnu nāves veidiem, ko ierosina ārējie vai šūnu iekšējie signāli un kas ir raksturīgs praktiski visām normālām šūnām. Normālām šūnām piemīt arī spēja sasvstarpēji piesaistīties un turēties kopā, saglabāt selektīvu “saķeri”, kas nodrošina to palikšanu sākotnējā vietā.
Ļaundabīgas šūnas nenobriest un neattīstās – līdz ar to arī nediferencējas, “nespecializējas”, tādējādi nespēj pilnībā vai daļēji veikt normālas šūnas funkcijas. Tās dalās un vairojas ļoti ātri, nekontrolēti un patvaļīgi, turklāt šī paātrinātā dalīšanās veicina aizvien lielāku nelabvēlīgāku izmaiņu iespējamību – pastāv lielāka kļūdu un mutāciju iespējamība, atkārtošanās. Šo ļaundabīgo šūnu augšanas potenciāls ir neierobežots (tās pašas spēj radīt savus augšanas faktorus), tās nepakļaujas augšanu bremzējošiem vai ierobežojošiem faktoriem un ir nejutīgas arī pret signāliem, kas nodrošina ieprogrammēto šūnu nāvi.47
Šūnu savstarpējā komunikācija jeb signālsistēma, proti, to spēja saņemt, apstrādāt un pārraidīt informāciju jeb signālus ir to dzīves cikla pamats – tā kontrolē šūnu aktivitātes un koordinē saziņu starp šūnas virsmu un kodolu, starp dažādām šūnām un starp šūnām un starpšūnu telpu. Svarīgi, lai šī signālsistēma – šūnu nobriešanas, attīstības, šūnu diferenciācijas un bojāejas “motors” – darbotos precīzi un pareizajā aktivitātes režīmā.48
Šī komplicētā saziņas sistēma ļauj šūnām reaģēt uz ārpusšūnu signāliem ar fizioloģiski atbilstošām uzvedības izmaiņām un noteikt, vai to piesaiste starpšūnu telpai un citām šūnām ir atbilstoša, vai hormoni vai augšanas faktori liek tām vairoties vai diferencēties, pārvietoties vai palikt vietā, vai iet bojā.49
Audzēja gadījumā šūnu bioķīmiskā “signālsistēma” ir pilnībā "nobrukusi" – specifiskās olbaltumvielas jeb transkripcijas faktori, kas darbojas kā gēnu slēdži un spēj tos “ieslēgt” vai, gluži pretēji, “neiedarbināt” vai “ieslēgt nepareizi”, neveic savu uzdevumu. Līdz ar to vēža šūnas signālus, kas bloķē to dalīšanos vai ierosina pašiznīcināšanos, nesaņem vispār, saņem nesamērīgi lielā apjomā vai pārāk bieži, tāpēc nevis iet bojā, bet gan turpina augt, sekmējot slimības attīstību un veidojot audzēja masu.50
Ļaundabīgajai jeb atipiskajai šūnai – vēža pamatelementam – ir atšķirīga jeb izmainīta vielmaiņa, šūnas morfoloģiskā struktūra, ķīmiskais sastāvs un ģenētiskais kods. Proti, vēža šūnas izmēra ziņā var būt lielākas vai mazākas par normālajām šūnām, tām un arī to struktūrelementiem – citoplazmai, kodolam, kodoliņam – var būt arī cita forma. Savukārt imunoloģisku noviržu rezultātā sākas specifisku antigēnu veidošanās uz šūnas virsmas, tiek veicināta tās spēja “atrauties” no galvenā audzēja, infiltrēties normālos audos un cirkulēt organismā, veidojot metastāzes.55
Ļaundabīgās šūnas raksturo: šūnu dzīves cikla izmaiņas, invazīva augšana, palielināta mobilitāte un plasticitāte, pārmaiņas šūnu virsmā, lītisko faktoru sekrēcija u.c.
Šūnas dzīves ciklu veido divas fāzes: šūnas dalīšanās fāze jeb mitoze un interfāze. Interfāzē “ietilpst” trīs posmi – G1, S un G2. G1 stadijas (first-gap phase) laikā šūna aug, uzkrāj enerģiju, vienlaikus palielinās tās organoīdu un makromolekulu, piemēram, olbaltumvielu skaits. S stadijas (synthesis phase) laikā notiek DNS replikācija, arī olbaltumvielu sintēze. G2 stadijas (second-gap phase) laikā šūnā noris dažādi vielmaiņas procesi, kas sagatavo šūnu mitozei – uzkrājas dalīšanās procesam nepieciešamā enerģija un nepieciešamās olbaltumvielas. Savukārt šūnas dalīšanās jeb mitozes fāzē tiek sadalīts tās kodols/ģenētiskais (DNS) materiāls un citoplazmu, veidojot divas jaunas šūnas.
Ļaundabīgo šūnu mitozes jeb dalīšanās process un dzīves cikls var būt “bezgalīgs” – tās nekontrolēti un netraucēti spēj radīt neierobežotu savu kopiju skaitu. Piemēram, normālos fizioloģiskos apstākļos telomēras jeb hromosomu beigu posmi saīsinās un līdz ar to labāk pakļaujas apoptozes procesam, taču vēža šūnas prot “izmantot” telomerāzes enzīmus, DNS replikācijas laikā telomēras pagarinot un tādējādi spējot nekontrolēti proliferēt, attīstīties un dzīvot nesalīdzināmi ilgāk par veselajām šūnām. Tāpat vēža šūnas spēj izmantot arī autofāgiju – procesu, kurā noārdās un atjaunojas šūnas bojātās struktūras, lai iegūtu sev barības vielas un izvairītos no “kaitīgiem” aģentiem (piemēram, medikamentiem).56
Šūnas kļūst kancerogēnas, kad to proliferāciju kontrolējošajos gēnos ir notikušas vairākas mutācijas. Normālajās šūnās darbojas vairāki mehānismi, kas regulē un ierobežo šūnu izplatību jeb proliferāciju, lielākā daļa no šiem procesiem notiek ar audzēja supresorgēnu aktivācijas produktiem. Audzēja šūnām savukārt ir raksturīga izvairīšanās no šiem augšanas supresoriem jeb antionkogēniem – proti, audzēja attīstības gaitā notiek tieši šo gēnu mutācija.57
Piemēram, Rb proteīns (pRb) ir atbildīgs par šūnu cikla kontroli un pāreju no miera stāvokļa uz šūnu dalīšanos fāzi. Šim supresorgēnam iztrūkstot, šūnas var dalīties nekontrolētā veidā, veicinot audzēja attīstību. Arī p53 proteīns ir nozīmīgs šūnu cikla kontroles elements, kas atpazīst šūnas bojātos DNS fragmentus, „apstādina” šūnas ciklu un nodrošina bojāto fragmentu atjaunošanos vai ierosina apoptozi, ja šie bojājumi ir neatgriezeniski. Savukārt NF2 (Neurofibromatosis Type 2) gēns ir atbildīgs par merlīna (saukta arī par švannimīna) veidošanos. Šis proteīns novērš šūnu nekontrolētu dalīšanos un līdz ar to – audzēju veidošanos, kā arī palīdz regulēt vairākus signālceļus, kas atbildīgi par šūnu formas, augšanas, šūnu adhēzijas kontroli un ierobežo proliferāciju un aptur šūnu nekontrolētu dalīšanos.58
Vēža šūnas var arī ražot savus augšanas faktorus, kas var aktivizēt blakusesošo šūnu proliferāciju vai, ja vienam un tam pašam ļaundabīgajam šūnu tipam ir gan augšanas faktora receptors, gan “izejmateriāls” šī faktora ražošanai, šūnā var aktivizēties proliferāciju pašstimulējoši procesi. Viens no šādiem piemēriem ir audzēja nekrozes faktora (tumor necrosis factor, TNF) un tā receptora (tumor necrosis factor receptor 1, TNFR1) veidošanās, kas norāda uz šūnu iekšējiem procesiem kā spēcīgiem audzēja agresivitātes stimuliem.
Audzēju šūnām ir raksturīgas unikālas spējas, tajā skaitā plasticitāte un kustīgums un attālinātu jeb distālu metastāžu veidošana.59 Audzēja šūnu kustīgums veicina audzēja metastazēšanos vairākos posmos, ieskaitot bazālās membrānas pārrāvumu, atdalīšanos no primārā audzēja masas, iekļūšanu starpšūnu matricā (extracellular matrix, ECM), migrāciju uz asinsvadiem un limfmezgliem, pārvietošanos uz citiem orgāniem. Ļaundabīgo šūnu migrācija un invāzija ir galvenās audzēja izpausmes un ir būtiska metastāžu veidošanās sastāvdaļa.60
Tomēr molekulārie mehānismi, kas ir pamatā audzēja šūnu migrācijai un invāzijai caur šīm dažādajām mikrovidēm, joprojām ir slikti izprasti. Lai gan bieži tiek uzskatīts, ka epitēlija mezenhimālā transformācija (epithelial-to-mesenchymal transition, EMT) ir ļoti nozīmīga audzēja šūnu invāzijas procesā, arvien vairāk pierādījumu liecina par audzēja šūnu izplatīšanās papildu mehānismu esamību. Audzēja šūnas var izplatīties kā atsevišķas šūnas, izmantojot mezenhimālus vai ameboīdus “režīmus”, vai pārvietoties kā kolektīvas grupas. Atšķirībā no individuālās izplatības, kolektīvā šūnu migrācija ir vairāku savstarpēji savienotu šūnu kustības modelis. Šāda veida audzēja šūnu kustība ir atkarīga no aktīna (miofibrillu olbaltumvielas) dinamikas, integrīnu (transmembrānas receptoru, kas veicina divu šūnu adhēziju jeb salipšanu), sekmētas ECM adhēzijas un ECM proteolītiskās aktivitātes.61 62
Normāli imūnā sistēma iznīcina patogēnus un potenciālās vēža šūnas. Izdzīvošanas vārdā vēža šūnas iegūst spēju apiet, kropļot imūnās sistēmas barjeras. Proti, vēža šūnas atšķirībā no vīrusiem un baktērijām nav antigēni, bet gan konkrētā cilvēka šūnu mutācijas versijas. Šī iemesla dēļ viņa imūnsistēma nesaņem signālu cīnīties ar vēža šūnām tā, kā tas notiek, saskaroties ar dažādiem patogēniem.63
Viens no mehānismiem, ko audzēju šūnas izmanto, lai izdzīvotu, tajā skaitā izvairītos no terapijas, ir īpaši lielu šūnu veidošana, izmantojot nepilnīgu audzēju šūnu dalīšanos, t.i., “mitotisko izslīdēšanu”. Tas ir process, kurā pirms dalīšanās šūnā dubultojas tās hromosomu skaits, taču tās tā arī nesadalās, bet atgriežas atpakaļ šūnas cikla interfāzē.64 Rezultātā veidojas gigantiskas audzēja šūnas ar hromosomu komplektiem, kas var atkal un atkal dubultoties. Šādas audzēja gigantšūnas ir spējīgas “pārprogrammēties” un atgriezties sākotnējā stāvoklī, turklāt ir ļoti līdzīgas cilmes šūnām, kam raksturīgas neierobežotas spējas aktivēt dažādus šūnu izdzīvošanai svarīgus procesus.
Normāli šūnu vielmaiņa jeb metabolisms ir atkarīgs no aerobās glikolīzes, savukārt vēža šūnas spēj to pārslēgt no aerobās glikolīzes uz anaerobo glikolīzi. Proti, veselās šūnas attīstībai un dzīves cikla uzturēšanai izmanto skābekli, savukārt audzēja šūnas spēj attīstīties un vairoties arī bezskābekļa vidē, izmantojot glikozi (asinīs esošo cukuru, kas rodas no ogļhidrātiem).65 Intensīvā glikozes aprite un aerobās glikolīzes aktivizācija spēj vēža šūnās nodrošināt strauju un paaugstinātu vielmaiņas līmeni, sekmēt onkogēnu aktivāciju vai audzēja supresorgēnu nomākumu, tādējādi būtiski veicinot vēža progresiju.66 67 Šo parādību sauc par Vorburga efektu.
%201.png){kind=logo}
