Mieloleikoze jeb mieloīdā (arī mieloblastu) leikoze ir ļaundabīga asinsrades sistēmas slimība. Tā veidojas cilvēka asins šūnu "fabrikā" – kaulu smadzenēs, izjaucot normālu asinsrades procesu. Nosaukums “mieloleikoze” apzīmē slimības izcelsmi no mieloīdajām jeb nenobriedušajām šūnām.
Parasti jaunās šūnas attīstās par pilnvērtīgiem asins formelementiem – sarkanajām asins šūnām jeb eritrocītiem, baltajām asins šūnām jeb leikocītiem vai trombocītiem. Mieloleikozes gadījumā šis process ir izjaukts – nenobriedušo šūnu pārmērīgas dalīšanās un nobriešanas traucējumu dēļ kaulu smadzenēs uzkrājas liels skaits patoloģisku mieloblastu. Rezultātā samazinās veselo asins formelementu skaits un tiek izjaukts normālais līdzsvars organismā, kas var novest pie letāla iznākuma.
Atšķirībā no daudziem citiem vēža veidiem, mieloleikoze parasti neveido norobežotus audzējus, bet aug difūzi visās kaulu smadzenēs.
Akūta mieloleikoze (AML) ir agresīvs leikozes veids, kas attīstās un izplatās pēkšņi un ātri, strauji un nekontrolēti vairojoties nenobriedušiem mieloblastiem – kaulu smadzenēs to skaits var sasniegt pat 80–90%. Tas ir visizplatītākais akūtas leikozes veids pieaugušajiem. Slimība mēdz skart gados vecākus cilvēkus — vidējais vecums diagnozes noteikšanas brīdī ir 68 gadi (saslimstības lielākais kāpums ir ap 65 gadiem), taču tā tiek novērota arī pusaudžiem un bērniem.
Rietumeiropā AML jauno gadījumu skaits ir 2–4 uz 100 000 iedzīvotāju, turklāt šī leikozes forma veido 80% no visiem akūto leikožu gadījumiem pieaugušo vecumā. AML tiek saukta arī par akūtu mieloblastu leikozi, akūtu granulocītu leikozi un akūtu ne-limfocītisko leikozi.
AML iedala, vadoties pēc:
1. tā, kuras mieloīdās šūnas ir skartas (granulocītu, eritrocītu vai trombocītu rindas blasti utt.);
2. leikozes šūnu brieduma pakāpes – attīstības posma, kurā notikusi šūnu ļaundabīgās izmaiņas jeb citiem vārdiem, kuram blastu nobriešanas posmam tās visvairāk līdzinās. AML ir vairākas formas:
Akūtas mieloleikozes simptomi parasti attīstās un strauji progresē dažu nedēļu laikā. Akūta mieloleikoze ir saistīta ar būtiskām asins sastāva (asins formelementu) izmaiņām, tāpēc attīstās anēmija, ko rada sarkano asins ķermenīšu skaita sarukums; neitropēnija, kas veidojas neitrofilo leikocītu samazinājuma rezultātā, un trombocitopēnija, kam raksturīgs asins plātnīšu jeb trombocītu zudums un pancitopēnija – visu asins formelementu daudzuma mazināšanās. Ar katru no šim izmaiņām ir saistīti nopietni simptomi.
Sarkanās asins šūnas piegādā skābekli visām ķermeņa šūnām, tāpēc samazināts eritrocītu daudzums izraisa mazasinību jeb anēmiju, kam raksturīgs:
Leikocītu jeb balto asins šūnu pamatfunkcija ir organisma aizsardzība, tāpēc to trūkums (vai izmainīto leikocītu skaita palielināšanās) var izraisīt biežas un regulāras infekciju slimības. Akūtas mieloleikozes gadījumā leikocītu kopējais skaits samazinās veselo neitrofilo leikocītu skaita sarukuma jeb neitropēnijas rezultātā, savukārt tas pieaug, palielinoties izmainīto leikocītu skaitam. Leikocītu sastāva un skaita izmaiņas var izraisīt:
Trombocīti samazina un palīdz apturēt asiņošanu. Trombocītu deficīts jeb trombocitopēnija var izraisīt:
Tāpat akūtas mieloleikozes gadījumā var būt:
Leikozes šūnas ir lielākas par parastajām baltajām asins šūnām, tāpēc liela skaita gadījumā tās var arī aizsprostot asinsvadus un apgrūtināt normālu sarkano asins šūnu (un skābekļa) nokļūšanu audos. To sauc par leikostāzi. AML var skart arī acis, sēkliniekus un nieres. Tiesa, tas notiek reti.
Akūtas mieloleikozes (AML) rašanās cēloņi līdz šim vēl nav līdz galam noskaidroti. Ir zināms, ka šī ļaundabīgā slimība veidojas, ja ir izmaiņas mieloīdās rindas priekšteču šūnu (visbiežāk granulocītu vai monocītu) ģenētiskajā materiālā. Tomēr lielākajā daļā gadījumu nav skaidrs, kāpēc tās rodas un kāpēc dažiem cilvēkiem izraisa saslimšanu, bet citiem – nē.
Riska faktors pats par sevi nav slimības cēlonis, un tā esamība ne vienmēr nozīmē neizbēgamu slimības attīstību. Cilvēki ar akūtu mieloleikozi (AML) visbiežāk ir bijuši pakļauti vienam vai vairākiem šīs slimības riska faktoriem, bet ir arī tādas situācijas, kad šādu nelabvēlīgu ietekmi nav iespējams konstatēt. Turklāt AML gadījumā – pat tad, ja šo riska faktoru klātbūtne ir pierādīta, nav iespējams viennozīmīgi apgalvot, ka tie vieni paši ir atbildīgi par vēža attīstību.
Akūtu mieloīdo leikēmiju izraisa ģenētiskās izmaiņas. Tās var būt iedzimtas, rasties spontāni vai noteiktu vides faktoru rezultātā. Pārmantotas gēnu mutācijas nav uzskatāmas par izplatītu akūtas mieloleikozes cēloni, jo lielākā daļa ar šo slimību saistīto DNS izmaiņu notiek cilvēka dzīves laikā, nevis ir mantotas pirms dzimšanas. Tomēr cilvēkiem, kuru ģimenes locekļiem bijusi akūta leikozes, ir lielāks risks saslimt. Dažām no dzīves laikā iegūtajām ģenētiskajām izmaiņām var būt ārēji cēloņi, piemēram, starojums vai kancerogēnas ķīmiskas vielas, taču vairumā gadījumu to rašanās iemesls tomēr nav skaidrs.
AML gadījumā ir konstatējamas mutācijas (izmaiņas), kas “ieslēdz” onkogēnus (gēnus, kas palīdz šūnām augt, dalīties un novērš to bojāeju) vai “izslēdz” audzēju nomācošos gēnus (gēnus, kas palīdz kontrolēt šūnu dalīšanos un nodrošināt to bojāeju īstajā laikā). Akūtas mieloleikozes šūnās ir sastopamas izmaiņas, piemēram, FLT3, c-KIT un RAS gēnos, kas spēj veicināt audzēja attīstību, apturot kaulu smadzeņu šūnu nobriešanu vai arī sekmējot šūnu nekontrolētu augšanu.
Tāpat akūtas mieloleikozes attīstību var veicināt noteikti iedzimti ģenētiskie traucējumi, tostarp Dauna sindroms (21. hromosomas trisomija, kas nozīmē, ka ikvienā šūnā ir 47, nevis 46 hromosomas, proti, dažas vai visas ķermeņa šūnas satur lieku 21. hromosomu), Fankoni anēmija (reta, iedzimta, vairāku orgānu slimība, kam raksturīga samazināta visa veida asins šūnu ražošana jeb pancitopēnija, paaugstināts vēža attīstības risks un dažādas iedzimtas orgānu anomālijas); Kostmana sindroms (ģenētisks stāvoklis, kad bērns no katra vecāka manto vienu izmainīta gēna kopiju), Klainfeltera sindroms (ģenētisks stāvoklis, kas rodas vīriešu kārtas mazulim piedzimstot ar papildu X hromosomu), Blūma sindroms (ģenētiski traucējumi, kam raksturīgs īss augums, nosliece uz vēža attīstību), ataksija-telangiektāzija (reta, iedzimta slimība, kas ietekmē nervu un asinsvadu sistēmu, izpaužas kā muskuļu vājums, koordinācijas traucējumi un ādas pigmentācija).
Ģenētiskās mutācijas tiek identificētas vairāk nekā 97% akūtas mieloleikozes gadījumu, bieži vien arī tad, ja netiek konstatētas kādas lielas hromosomu anomālijas.
AML gadījumā izmaiņas ir arī vienā vai vairākās hromosomās, piemēram:
Lielāks akūtas mieloleikozes attīstības risks ir cilvēkiem, kuriem bijusi kāda cita onkoloģiska asins slimība, piemēram, mielodisplāzija mielofibroze, mieloproliferatīvās neoplāzijas un ar tām saistītās diagnozes. Šīs slimības var transformēties jeb pāriet AML:
Šī sadaļa ir izstrādes stadijā. Informācija tiks papildināta.
Benzolu saturoši savienojumi, kas atrodas, piemēram, automašīnu un rūpniecisko procesu izplūdes gāzēs. Tiek pētīta arī iespējamā pesticīdu un herbicīdu, tekstila putekļu, šķīdinātāju un koka materiālu apstrādes līdzekļu (piemēram, formaldehīda un tā savienojumu) un citu ķimikāliju kaitīgā ietekme. Tiek pētīta arī elektromagnētiskā lauka potenciālā negatīvā iedarbība (piemēram, dzīvošana elektropārvades līniju tuvumā).
Tomēr vairumā gadījumu AML sevi piesaka kā ļaundabīgs audzējs iepriekš veseliem indivīdiem. Neatkarīgi no konkrētā cēloņa, šīs slimības rašanās un attīstības mehānisms ietver mieloīdo cilmes šūnu nekontrolētu dalīšanos un nobriešanas, diferenciācijas problēmas.
Gadījumi, kad akūtu leikozi atklāj novēloti, ir reti, jo pacienta stāvoklis parasti strauji pasliktinās un viņš pie ārsta vēršas savlaicīgi. Ir, protams, arī izņēmuma gadījumi.
Dažu AML apakštipu diagnozes apstiprināšanai nepieciešams atrast vismaz 20% mieloblastu kaulu smadzenēs. Atsevišķos gadījumos akūtas mieloleikozes diagnozi iespējams apstiprināt arī tad, ja mieloblastu procentuālais daudzums ir mazāks par 20%, proti, ja mieloblastiem ir noteiktas hromosomu izmaiņas vai ģenētiskās mutācijas, kas parasti saistītas ar kādu konkrētu AML apakštipu.
Atšķirībā no citiem audzējiem AML netiek noteiktas stadijas, tāpēc par tās agresivitāti un prognozēm spriež tieši pēc šiem rādītājiem – hromosomu izmaiņām un/ vai ģenētiskajām mutācijām. Akūtas mieloleikozes diagnostikā tiek izmantots plašs izmeklējumu klāsts:
Sākotnējā AML diagnoze balstās uz pilno asins ainu, kurā tiek saskaitītas visas asins šūnas. Proti, pilnā asins aina nosaka katras leikocītu frakcijas (neitrofilo, bazofilo un eozinofilo leikocītu) skaitu un savstarpējās proporcijas, kā arī sarkano asinsķermenīšu (eritrocītu) un trombocītu rādītājus. AML gadījumā var būt ievērojami pazemināts visu veselo asins šūnu skaits, bet paaugstināts ļaundabīgo jeb izmainīto balto asins ķermenīšu skaits. Šis leikozes šūnu jeb blastu daudzums asinīs parasti tiek izteikts procentuāli.
AML veidojas kaulu smadzenēs, tāpēc, pirms uzsākt slimības ārstēšanu, ir ļoti svarīgi iegūt kaulu smadzeņu paraugu. Kaulu smadzeņu aspirācija tiek veikta, ar tievu adatu izņemot (visbiežāk no gūžas kaula) šķidruma paraugu. Savukārt kaulu smadzeņu biopsijas gadījumā ar nedaudz resnāku adatu tiek paņemts neliels poraino kaulu smadzeņu audu gabals.
Šīs divas procedūras bieži tiek veiktas kopā. Kaulu smadzeņu aspirāts tiek izmeklēts citoloģiski, kā arī veikta imūnfenotipēšana ar plūsmas citometriju. Patologs pārbauda audu paraugus, lai noskaidrotu, vai ir leikozes šūnas. Šī ir histoloģiskā, histopatoloģiskā jeb hematopatoloģiskā šūnu izmeklēšana, kas nosaka leikozes šūnu formu, izmēru un tipu.
Molekulārie un ģenētiskie testi tiek izmantoti, lai analizētu proteīnus, gēnus un hromosomas AML šūnās un noteiktu AML apakštipu. Šie testi ir vairāki un dažādi.
Citoģenētiskā pārbaude, kad leikozes šūnas tiek pārbaudītas mikroskopā, lai noteiktu hromosomu anomālijas.
Molekulārā ģenētiskā pārbaude. Papildu ģenētiskos testus izmanto, lai noteiktu specifiskas ģenētiskās izmaiņas, kas saistītas ar dažādiem AML apakštipiem.
Imūnfenotipēšana. Lai identificētu noteiktus AML šūnu marķierus, tiek izmantoti laboratorijas testi, tostarp plūsmas citometrija un imūnhistoķīmija (plaši izmantots laboratorijas tests, kas ietver antivielu izmantošanu, lai noteiktu specifiskus antigēnus (olbaltumvielas) šūnās, kā arī iesaistīto šūnu tipu.
Gēnu un hromosomu izmaiņas AML šūnās tiek pārbaudītas ar molekulārās testēšanas palīdzību. To noteikšanai tiek izmantotas kariotipa, fluorescences in situ hibridizācijas (FISH), polimerāžu ķēdes reakcijas un gēnu sekvenēšanas metodes. Tās palīdz noteikt, tieši kādas gēnu izmaiņas ir ierosinājušas slimības attīstību.
Ja diagnosticēta AML, var būt nepieciešami papildu testi, lai novērtētu, kā audzējs ietekmējis citas ķermeņa daļas. Šie testi var ietvert:
- lumbālpunkciju – muguras smadzeņu šķidruma (likvora) paņemšana, lai noteiktu, vai AML šūnas ir izplatījušās audos ap galvas un muguras smadzenēm;
- attēldiagnostiku – piemēram, datortomogrāfijas (DT), magnētiskās rezonanses (MR), ultraskaņas (USG) un rentgenoloģiskie izmeklējumi palīdz novērtēt, vai un kā slimība izplatījusies pacienta organismā.
Tāpat akūtas mieloleikozes gadījumā izmanto arī attēldiagnostikas metodes – rentgenu, datortomogrāfiju, magnētisko rezonansi un ultrasonogrāfiju, kas palīdz noteikt slimības izplatību, orgānu stāvokli utt.
Atšķirībā no lielākās daļas citu vēžu, akūta mieloleikoze (AML) neveido solīdus jeb lokalizētus audzējus, tāpēc tai nevar tikt noteiktas “tradicionālās” stadijas, ņemot vērā tādus parametrus kā metastāžu izplatība, skartie limfmezgli utt.
Akūta mieloleikoze parasti skar visas kaulu smadzenes un dažos gadījumos – arī citus orgānus, piemēram, aknas un liesu. Līdz ar to akūtas mieloleikozes gadījumā tiek izmantota tikai slimības klasifikācija apakštipos.
Divas no galvenajām sistēmām, kas izmantotas, lai klasificētu akūtu mieloleikozi apakštipos, ir franču-amerikāņu-britu (FAB) klasifikācija un jaunākā Pasaules Veselības organizācijas (PVO) klasifikācija. 20. gadsimta septiņdesmitajos gados franču, amerikāņu un britu leikozes ekspertu grupa sadalīja akūtu mieloleikozi apakštipos no M0 līdz M7, pamatojoties uz šūnu veidu, no kura attīstījusies leikoze un cik nobriedušas ir šūnas.
Visi apakštipi M0 līdz M5 sākas balto asins šūnu nenobriedušajās formās. M6 AML sākas ļoti nenobriedušu sarkano asins šūnu formās, savukārt M7 AML sākas nenobriedušu šūnu formās, kas veido trombocītus.
FAB klasifikācijas sistēma var būt noderīga, taču tajā nav ņemti vērā daudzi faktori, kas, kā tika noskaidrots vēlāk laika gaitā, ietekmē slimības prognozi. Tāpēc Pasaules Veselības organizācijas sistēma (pēdējo reizi atjaunināta 2016. gadā) ietver dažus no šiem faktoriem, lai labāk klasificētu AML.
PVO klasifikācijas sistēma ir šobrīd galvenā izmantotā – tā izdala vairākus akūtas mieloleikozes apakštipus, no kuriem katrs ir klasificēts, pamatojoties uz iesaistīto leikozes šūnu īpašībām, tostarp noteiktu gēnu vai hromosomu izmaiņām un citu pazīmju klātbūtni. Šiem apakštipiem ir raksturīgi atšķirīgi simptomi, un dažiem no tiem ir labvēlīgāka prognoze nekā citiem. Tātad PVO akūtu mieloleikozi iedala vairākās kategorijās:
Ņemot vērā AML mieloleikozes daudzveidību, neviendabību un neprognozējamību, šī slimība var attīstīties ļoti dažādi un tās ārstēšana var ievērojami atšķirties. Līdz ar to noteikt slimības individuālo prognozi var būt visai sarežģīti – dažādo faktoru ietekmes un kombinācijas rezultātā tā var būt gan labvēlīga, gan vidēji labvēlīga un nelabvēlīga. Turklāt prognoze var mainīties arī ārstēšanās procesa gaitā – dažiem pacientiem ar sākotnēji nelabvēlīgu prognozi veiksmīgas terapijas rezultātā izredzes var uzlaboties.
Neraugoties uz to, ka mūsdienās iespējams labāk un precīzāk ārstēt katru konkrētu pacientu, vispārējie dzīvildzes rādītāji joprojām ir slikti. Piecu gadu dzīvildze akūtas mieloīdas leikozes gadījumā aizvien ir tikai ap 25% (Avots: American Society of Clinical Oncology). Līdzšinējā statistika liecina, ka par 20 gadus vecākiem cilvēkiem vidēji 24% gadījumu ir iespēja izdzīvot vēl 5 gadus vai ilgāk pēc akūtas mieloleikozes diagnosticēšanas brīža. Tiem, kas jaunāki par 20 gadiem, 5 gadu dzīvildze ir aptuveni 67% gadījumu.
AML prognozes ir atkarīgas no vairākiem faktoriem, tostarp vecuma, vispārējā veselības un fiziskā stāvokļa un tā, vai viņi iepriekš ārstēti ar ķīmijterapiju citu veselības traucējumu dēļ. Kopumā jaunākiem, veselīgākiem pacientiem bez “ķīmijterapijas vēstures” ir labāki rezultāti. Prognozi ietekmē arī akūtas mieloleikozes apakštips, audzēja šūnu ģenētiskās un hromosomu izmaiņas, kā arī vairāki citi faktori.
Labvēlīgas izmaiņas:
- Translokācija starp 8. un 21. hromosomu (visbiežāk novēro pacientiem ar M2 apakštipu);
- 16. hromosomas translokācija vai inversija;
- Translokācija starp 15. un 17. hromosomu (visbiežāk novēro pacientiem ar M3 apakštipu).
Nelabvēlīgas izmaiņas:
- 5. vai 7. hromosomas fragmenta delēcija;
- 3. hromosomas translokācija vai inversija;
- Translokācija starp 6. un 9. hromosomu;
- Translokācija starp 9. un 22. hromosomu;
- 11. hromosomas anomālijas (q23 vietā);
- Hromosomas zudums jeb monosomija, kad šūnai ir tikai 1 kopija ierasto 2 kopiju vietā;
- Sarežģītas izmaiņas, kas ietver 3 vai vairāk hromosomas.
Arī noteiktas gēnu mutācijas lielā mērā ietekmē slimības prognozes. Piemēram, FLT3, TP53, RUNX1 un ASXL1 gēnu mutācijas ir saistītas arī ar sliktāku prognozi. Kaut gan atkārtotu ģenētisko mutāciju, piemēram, FLT3-ITD, NMP1 un CEBPA noteikšana palīdz uzlabot individuālo prognozi un slimības vadību.
No otras puses, cilvēkiem, kuriem ir izmaiņas NPM1 gēnā (un nav citu anomāliju), ir labākas slimības prognozes nekā tiem cilvēkiem, kuriem šo izmaiņu nav. Arī izmaiņas abās CEBPA gēna kopijās ir saistītas arī ar labāku rezultātu.
Nozīme ir arī leikozes šūnu marķieriem – ja uz to virsmas ir CD34 proteīns un/vai P-glikoproteīns (MDR1 gēna produkts), slimības prognoze ir mazāk labvēlīga.
European LeukemiaNet (ELN) – starptautisks sadarbības un izcilības tīkls leikozes izpētei – slimības prognozes noteikšanai ir izveidojos ģenētiskā riska grupas atkarībā no pacienta ģenētiskajām mutācijām.
Lai gan pateicoties sasniegumiem akūtas mieloleikozes ārstēšanā ir izdevies ievērojami uzlabot slimības prognozes jaunākiem pacientiem, prognozes gados vecākiem cilvēkiem – galvenajai akūtas mieloleikozes pacientu grupai – aizvien ir slikta. Pat modernā ārstēšana nespēj novērst to, lai 70% no 65 gadus veciem vai vecākiem pacientiem nemirtu no šīs slimības 1 gada laikā pēc diagnozes noteikšanas.
Viens no iemesliem, kāpēc cilvēkiem vecumā pēc 60 gadiem, salīdzinot ar jaunāka gadagājuma pacientiem, slimības prognozes ir mazāk optimistiskas, ir biežākas un nelabvēlīgākas hromosomu anomālijas – to skaita, struktūras un funkciju izmaiņas.
Dažkārt cilvēkiem gados ir arī citi veselības traucējumi, kas nepieļauj intensīvāku ķīmijterapijas izmantojumu. Vienlaikus arī paaugstināts kopējais elpceļu saslimstības (total respiratory morbidity, TRM) risks bieži vien ir šķērslis, lai šī pacientu grupa saņemtu optimālu ķīmijterapiju vai cilmes šūnu transplantāciju, kas sekmētu labvēlīgākas slimības iznākumu.
Proti, jaunākiem cilvēkiem kopējais veselības un fiziskais līmenis ir labāks, līdz ar to arī lielāka iespēja izmantot augstas intensitātes ārstēšanu, kas nodrošina labvēlīgākas prognozes. Gados vecākiem un vājākiem pacientiem ar blakus slimībām retāk iespējams izmantot šādu augstas intensitātes ārstēšanu, tāpēc tā tiek aizstāta ar zemas intensitātes ārstēšanu, kas saistīta ar mazāk labvēlīgākiem iznākumiem.
Slimības ilgtermiņa prognozes ietekmē arī tas, cik labi (un cik ātri) pacienta organisms reaģē uz ārstēšanu. Labākas sākotnējās atbildes reakcijas ir saistītas ar labākiem ilgtermiņa rezultātiem.
Remisija (pilnīga remisija) ir tāds pacienta veselības stāvoklis, kad pēc ārstēšanas nav slimības pazīmju (no evidence of disease, NED). Tas nozīmē, ka kaulu smadzenēs ir mazāk nekā 5% blastu šūnu, asins šūnu skaits ir normas robežās, un nav nekādu leikozes pazīmju vai simptomu. Pilnīga molekulārā remisija nozīmē, ka kaulu smadzenēs nav pierādījumu par leikozes šūnām, pat tad, ja tiek izmantoti ļoti jutīgi testi, piemēram, polimerāzes ķēdes reakcija (polymerase chain reaction, PCR).
Slimības minimālās atlieku parādības (minimal residual disease, MRD) ir termins, ko lieto pēc ārstēšanas, kad leikozes šūnas kaulu smadzenēs iespējams konstatēt nevis ar standarta testiem (piemēram, pētot šūnas mikroskopā), bet gan ar jutīgākiem testiem (piemēram, plūsmas citometriju vai polimerāzes ķēdes reakciju).
Aktīva slimība nozīmē to, ka leikozes šūnas joprojām ir atrodamas pacienta organismā, vai arī to, ka slimība ir atjaunojusies pēc ārstēšanas (recidīvs). Recidīva gadījumā pacienta kaulu smadzenēs ir jābūt vairāk nekā 5% blastu šūnu.
Akūta mieloleikoze (AML) ir strauji augošs un agresīvs asins vēža veids, tāpēc ārstēšana jāsāk uzreiz pēc diagnozes noteikšanas. Ārstēšanas taktikas pamatā ir dažādi faktori, tostarp AML apakštips, kā arī pacienta vecums un vispārējais veselības un fiziskais stāvoklis.
Aptuveni vienai trešdaļai (un pat vairāk) akūtas mieloleikozes pacientu prognozējama slimības atgriešanās jeb recidīvs. Diemžēl standarta terapija šādai recidivējošai AML vai AML, kas nepakļaujas ārstēšanai, vēl nav noteikta.
Akūtas mieloleikozes ārstēšana notiek pa etapiem, un tās mērķis ir panākt pēc iespējas pilnīgu slimības simptomu izzušanu (remisiju).
Dažkārt saukta arī par “remisijas indukcijas ķīmijterapiju”. Tas ir īss un intensīvs terapijas kurss, kas parasti ilgst apmēram nedēļu un kura laikā pacients atrodas slimnīcā. Šajā sākotnējā ārstēšanas fāzē pacientiem tiek intravenozi ievadītas spēcīgas iedarbības ķīmijterapijas zāles, lai iznīcinātu pēc iespējas vairāk leikozes šūnu. Mērķis ir panākt vēža pilnīgu remisiju.
Vienu līdz divas nedēļas pēc ķīmijterapijas pabeigšanas tiek atkārtota kaulu smadzeņu biopsija, lai noteiktu, kāda bijusi atbildes reakcija uz ārstēšanu. Ja kaulu smadzeņu biopsijā nav redzami leikozes pierādījumi, pacienti turpina konsolidācijas ķīmijterapiju (skat. zemāk). Pretējā gadījumā var būt nepieciešama indukcijas ķīmijterapijas atkārtošana.
Ja kaulu smadzeņu biopsija pēc 1. vai 2. indukcijas ķīmijterapijas joprojām uzrāda vairāk nekā 5% mieloleikozes šūnu, tiek uzskatīts, ka pacients nereaģē uz ārstēšanu. Šādā gadījumā tikai kaulu smadzeņu transplantācija var palīdzēt sasniegt slimības bezsimptomu periodu jeb remisiju.
Šī ir otrā ārstēšanas fāze, kas pazīstama arī kā “pēcremisijas konsolidācijas terapija” un kas sākas akūtas mieloleikozes remisijas (bezsimptomu) stadijā. Šīs fāzes mērķis ir nogalināt tās leikozes šūnas, kas var būt palikušas organismā, tādējādi vēl vairāk samazinot vēža atgriešanās risku. Konsolidācijas nolūkā ķīmijterapiju ievada ciklos – katram ārstēšanas periodam seko atpūta, lai pacienta organismam būtu laiks atgūties un kaulu smadzeņu šūnas varētu atjaunoties. Konsolidējošā ķīmijterapija sākas pēc tam, kad pēc indukcijas ķīmijterapijas normā ir atjaunoti asins rādītāji.
Mazas ķīmijterapijas (vai citu medikamentu) devas tiek ievadītas vairāku mēnešu vai pat gadu garumā pēc konsolidācijas terapijas pabeigšanas. Šī terapija ir unikāla katram pacientam, jo balstīta viņa individuālajā slimības prognozē.
Atšķirībā no daudziem citiem vēža veidiem, mieloleikoze parasti neveido norobežotus audzējus, bet aug difūzi visās kaulu smadzenēs. Nereti audzēja šūnas lielā skaitā cirkulē arī pacienta asinsritē, tādēļ, obligāti nepieciešama ķīmijterapija, kas ir akūtas mieloleikozes ārstēšanas zelta standarts. Ir vairākas ķīmijterapijas zāļu grupas, un nereti tās ārstēšanās procesā tiek kombinētas.
Šai medikamentu grupai pieder citotoksiski terapijas līdzekļi: citarabīns, fludarabīns, metotreksāts, kladribīns un klofarabīns. Antimetabolītus sauc par "citotoksiskām" zālēm, jo tie nogalina šūnas. To ietekmē šūnas, vairs nevarot nokopēt savu DNS, nespēj dalīties. Antimetabolīti iedarbojas uz šūnām tikai tad, kad tās dalās, tāpēc tās ir visefektīvākās zāles pret audzējiem, kas aug un attīstās strauji.
Šīs grupas medikamenti iejaucas DNS dubultošanās (replikācijas) procesā, izraisot kā vēža, tā arī veselo šūnu nāvi. Šie medikamenti var izraisīt sirds-asinsvadu blaknes, tāpēc nav piemēroti visiem akūtas mieloleikozes pacientiem. Turklāt pastāv ierobežojumi, cik daudz šie medikamenti var tikt dzīves laikā lietoti. Šai medikamentu grupai pieder daunorubicīns, idarubicīns un mitoksantrons.
Metilgrupas ir atrodamas DNS, un tās var “ieslēgt” un “izslēgt” gēnus. Akūtas mieloleikozes gadījumā ir pārāk daudz šo metilgrupu. DNS metilēšanas jeb DNS metiltransferāzes inhibitori (piemēram, azacitidīns un decitabīns) spēj veicināt organismā ķīmisku reakciju, kas ļauj blastiem attīstīties par pilnvērtīgām šūnām.
Tās ir atkarīgas no ievadīto zāļu veida un devas un to lietošanas ilguma, un visbiežāk mēdz būt šādas:
Ķīmijjterapijas medikamenti ietekmē arī normālās asins šūnas kaulu smadzenēs, vēl vairāk samazinot to skaitu un izraisot:
Lielākā daļa ķīmijterapijas blakusparādību izzūd pēc ārstēšanas pabeigšanas. Asins formelementu skaita pazemināšanās var ilgt vairākas nedēļas, bet pēc tam visiem rādītājiem vajadzētu atgriezties normā. Savukārt pārējās blakusparādības iespējams kontrolēt, lietojot zāles, kas palīdz novērst vai samazināt sliktu dūšu un vemšanu, atvieglo aizcietējumu un caurejas simptomus.
Nopietnākās ķīmijterapijas blakusparādības cilvēkiem ar akūtu mieloleikozi izraisa nepietiekams normālu balto asins šūnu (neitrofilo leikocītu) skaits, kas palielina infekcijas risku. Ja ārstēšanas laikā balto asinsķermenīšu skaits ir ļoti zems, svarīgi izvairīties no saskares ar infekcijas ierosinātājiem:
Pacientiem var tikt nozīmētas arī antibiotikas, lai pasargātu no infekcijām, kā arī asins komponentu transfūzija (pārliešana) tajos brīžos, kad samazinās eritrocītu vai trombocītu daudzums. Tāpat ir zāles, kas palīdz novērst vīrusu un sēnīšu infekcijas.
Lai palielinātu balto asins šūnu skaitu pēc ķīmijterapijas un samazinātu infekciju risku, dažreiz tiek ievadītas zāles, kas pazīstamas kā augšanas jeb cilvēka granulocītu koloniju stimulējošie faktori, piemēram, filgrastīms, pegfilgrastīms un sargramostīms.
Šie medikamenti ir efektīvi akūtas mieloleikozes terapijā, tomēr diemžēl arī tie var nepalīdzēt sasniegt pilnīgu remisijas stadiju. Mērķterapijā izmanto zāles, kas iedarbojas uz specifiskiem komponentiem, kuri atrodami tikai vēža šūnās (bet ne veselās šūnās), apturot audzēja šūnu dalīšanos, augšanu un dzīvotspēju. Šīs zāles var mērķtiecīgi izmantot un pielāgot konkrētu akūtas mieloleikozes apakštipu gadījumā.
Dažiem cilvēkiem ar akūtas mieloleikozes šūnām ir izmaiņas (mutācijas) FLT3 gēnā. Šis gēns parasti palīdz šūnām veidot proteīnu (arī sauktu par FLT3), kas palīdz šūnām augt, savukārt gēna mutācija liek šūnai ražot ļoti daudz šī proteīna. FLT3 inhibitori ierobežo FLT3 proteīna daudzumu.
Midostaurīns un kvizartinibs ir FLT3 inhibitori, kurus var lietot kopā ar noteiktām ķīmijterapijas zālēm, lai ārstētu nesen diagnosticētus pacientus, kuru leikozes šūnās ir FLT3 gēna mutācija. Gilteritinibu savukārt izmanto, lai ārstētu pacientus, kuru leikozes šūnās ir FLT3 gēna mutācija un kuriem nav izdevies panākt mieloleikozes remisiju sākotnējās ārstēšanas laikā vai tā ir atkārtojusies (atgriezusies).
Šīs zāles ir lietojamas kapsulu vai tablešu veidā reizi vai divas dienā.
Biežas FLT3 inhibitoru blakusparādības var būt drudzis, pazemināts balto asins šūnu skaits (ar paaugstinātu infekciju risku), slikta dūša, vemšana, caureja, apsārtums vai čūlas mutē, sāpes muskuļos vai kaulos, galvassāpes, novirzes aknu analīzēs un elpceļu infekcijas. Retāk šīs zāles var izraisīt nopietnas blakusparādības, piemēram:
Retos gadījumos gilteritinibs var izraisīt nopietnu blakusparādību, kas pazīstama kā diferenciācijas sindroms [skat. skaidrojumu zemāk pie IDH inhibitoru blakusparādībām).
Dažiem cilvēkiem ar akūtu mieloleikozi audzēja šūnām ir IDH1 vai IDH2 gēna mutācija. Šie gēni palīdz šūnām ražot noteiktus proteīnus, kurus sauc tāpat – par IDH1 un IDH2. Mutācijas vienā no šiem gēniem var apturēt asins šūnu nobriešanu, kā tas parasti arī notiek. IDH inhibitori bloķē šos IDH proteīnus, palīdzot leikozes šūnām nobriest (diferencēties) par normālām šūnām. Šī iemesla dēļ tos dažreiz sauc par diferenciācijas aģentiem.
Ivosidenibu lieto, lai ārstētu akūtu mieloleikozi ar IDH1 mutāciju vai nu kā pirmās izvēles terapiju vecākiem cilvēkiem vai cilvēkiem, kuri nav pietiekami veseli, lai panestu intensīvu ķīmijterapiju. Tāpat to izmanto, lai ārstētu AML, kas atkārtojas pēc ārstēšanas vai vairs nereaģē uz citām ārstēšanas metodēm.
Olutasidenibu izmanto, lai ārstētu akūtu mieloleikozi ar IDH1 mutāciju, kas atkārtojas pēc ārstēšanas vai vairs nereaģē uz citām ārstēšanas metodēm.
Enasidenibs ir IDH2 inhibitors. To lieto, lai ārstētu akūtu mieloleikozi ar IDH2 mutāciju vai nu kā pirmo izvēles terapiju cilvēkiem gados vai cilvēkiem, kuri nav pietiekami veseli, lai panestu intensīvu ķīmijterapiju. Tāpat to izmanto, lai ārstētu AML, kas atkārtojas pēc ārstēšanas vai vairs nereaģē uz citām ārstēšanas metodēm.
IDH inhibitoru biežākās blakusparādības mēdz būt slikta dūša, vemšana, caureja, nogurums, locītavu sāpes, elpas trūkums, paaugstināts bilirubīna (viela, kas atrodama žultī) līmenis un apetītes zudums.
Bīstama šo zāļu iespējamā blakusparādība ir diferenciācijas sindroms (differentiation syndrome), kas rodas, leikozes šūnām asinīs izdalot noteiktas ķīmiskas vielas.
Šo mērķterapijas zāļu sastāvā ir monoklonālā antiviela (laboratorijā ražots imūnproteīns) un ķīmijterapeitiska aktīvā viela. Antiviela, nonākot organismā, saistās ar CD33 proteīnu, kas atrodas lielākajā daļā akūtas mieloleikozes šūnu. Tā darbojas kā “transportierīce”, nogādājot precīzi leikozes šūnās ķīmijterapijas zāles, kas tās “nogalina” dalīšanās brīdī.
Šīs zāles var lietot kopā ar ķīmijterapiju kā daļu no sākotnējās ārstēšanas, ja akūtas mieloleikozes šūnās ir CD33 proteīns. Tās var lietot arī vienas pašas vai nu kā pirmās izvēles terapiju (īpaši cilvēkiem, kuri nav pietiekami spēcīgi, lai panestu intensīvu ķīmijterapiju), vai arī tad, ja citas ārstēšanas metodes vairs nedarbojas. Zāles ievada vēnā.
Visbiežāk novērotās blakusparādības ir drudzis, slikta dūša un vemšana, zems asins formelementu līmenis (ar paaugstinātu infekcijas, asiņošanas un noguruma risku), pietūkums un čūlas mutē, aizcietējumi, izsitumi un galvassāpes. Retāk sastopamas, bet nopietnākas blakusparādības:
BCL-2 inhibitori. BCL-2 inhibitors venetoklaks mērķtiecīgi iedarbojas uz proteīnu, ko sauc par BCL-2 un kas atrodas B-šūnās. Venetoklaksu var lietot vienu pašu vai kopā ar monoklonālo antivielu, piemēram, rituksimabu. Šis medikaments ir tablešu formā un to lieto vienu reizi dienā.
CAR-T šūnu terapija – viena no modernākajām ārstēšanas metodēm onkohematoloģijā, jauns imūnterapijas paveids. Atšķirībā no cilmes šūnu transplantācijas, ko iespējams veikt tikai audzēja neaktīvajā fāzē, šo metodi iespējams izmantot arī tad, kad remisija vēl nav sasniegta un transplantācija nav iespējama. Terapijas pamatā ir laboratorijas apstākļos speciāli kultivētas paša pacienta imūnās šūnas (T limfocīti), kam pievienots himēriskā antigēna receptora (chimeric atntigen receptor, CAR) gēns, kas saistās ar noteiktu olbaltumvielu vēža šūnās un tās iznīcina.
Cilmes šūnu transplantācija, ko sauc arī par kaulu smadzeņu transplantāciju, izmanto, lai nogalinātu leikozes šūnas, ievadot lielākas ķīmijterapijas devas, nekā parasti tas iespējams. Pēc ārstēšanas pabeigšanas pacientam tiek ievadītas asinsrades jeb cilmes šūnas, lai atjaunotu kaulu smadzenes.
Transplantācijā izmantotās asinsrades jeb cilmes šūnas var ņemt vai nu no asinīm, vai no kaulu smadzenēm. Dažreiz bērniem tiek izmantotas cilmes šūnas no bērna nabassaites asinīm.
Cilmes šūnu transplantācijas atšķiras atkarībā no tā, kas ir asinis veidojošo cilmes šūnu “donors”.
Šis ir visizplatītākais akūtas mieloleikozes ārstēšanā izmantotais cilmes šūnu transplantācijas veids. Šajā gadījumā cilmes šūnas (transplantāts) tiek ņemtas no donora, kura audu tips (pazīstams arī kā cilvēka leikocītu antigēna tips) iespējami precīzi atbilst pacienta audu tipam. Labākais donors bieži vien ir kāds tuvs radinieks, piemēram, brālis vai māsa, ja vien ir nepieciešamā audu tipu atbilstība. Alogēnās transplantācijas laikā leikozes šūnas tiek iznīcinātas ne tikai ar lielām ķīmijterapijas devām, bet to veic arī donora limfocīti, kas ir imūnkompetenti un nogalina pēc transplantācijas izdzīvojušās audzēja šūnas.
Lielākajai daļai akūtas mieloleikozes pacientu, īpaši tiem, kuriem ir lielāks slimības atgriešanās risks pēc ārstēšanas, priekšroka tiek dota alogēno cilmes šūnu transplantācijai tieši šīs metodes terapeitiskās efektivitātes dēļ.
Viena no nopietnākajām alogēno cilmes šūnu transplantācijas komplikācijām ir transplantāta uzbrukums saimnieka (slimnieka) organismam (graft-versus-host disease, GVHD), kad donora imūnšūnas uztver pacienta ķermeņa audus kā svešus un tiem uzbrūk. Nereti šī komplikācija var kļūt par cēloni invaliditātei, dažkārt arī pietiekami smagām un pat dzīvībai bīstamām slimībām. Citas blaknes:
Autologo cilmes šūnu transplantāciju, kad cilmes šūnas tiek paņemtas paša pacienta kaulu smadzenēm vai asinīm, akūtu leikožu gadījumos nelieto.
Svarīgi atcerēties, ka akūtai mieloleikozei nav specifisku simptomu, tā attīstās ātri, tāpēc būtiski neignorēt pastiprinātu nogurumu, elpas trūkumu, vieglu zilumu veidošanos un citus simptomus, neattiecināt tos uz nogurumu vai dzelzs trūkumu. Agrīna diagnostika ir pati svarīgākā laba slimības iznākuma nodrošināšanā.
%201.png){kind=logo}
